Cell | 新型冠状病毒、肿瘤免疫疗法、再生医学、以及胞外信号整合、蛋白结构解析等研究【期刊号：2021年第184卷第8期】

Cell专栏

跟踪最前沿的科学发现，聚焦医药健康产业发展方向，搭建科研和商业之间的桥梁。

翻译 | Nina

责编 | 黑水仙 风动子

导读

本期Cell发表1篇Perspective、1篇Review和13篇Articles，其中4篇为新冠机制、治疗相关文章。新型冠状病毒的变异体、受体结构、致病机制、有效预防和治疗仍是学术界关注的主要科学问题，为开发新冠治疗新药物打下基础。本期Cell对利用生物电信号干预胚胎发育和再生，应用于再生医学和癌症治疗进行了展望。人类肠道菌群的水平基因转移、人前脑进化机制、建立人口健康监测体系等研究深入探索适应性进化规律，丰富了我们对人类进化的认知。人-猴嵌合胚胎的成功构建、生物电信号干预胚胎发育和再生等研究，为解决供体器官的严重短缺问题奠定基础。受体和配体的细胞外信号整合、蛋白结构解析等分子生物学的基础研究，为开发重要的成药靶点提供准确的理论支持。利用基因工程重编程髓系细胞，功能性调节免疫抑制的核心过程，重塑肿瘤免疫微环境，为免疫疗法开辟了更具优势的新思路。

一、肿瘤免疫疗法

PAPER 01

本篇是来自美国国家癌症研究所的Rosandra N.Kaplan教授发表的Article文章。转移是癌症的主要死亡原因，因此，对转移微环境的深入了解是十分必要的。微环境变化的发生早于临床可检测到的转移性疾病；然而，转移过程中关键的微环境调节信号仍不明确。这篇研究中，研究人员确定了髓系细胞介导的免疫抑制是构建肿瘤转移前生态位的核心过程。利用基因工程髓样细胞（GEMys）传递IL-12来调节转移性微环境，从而靶向这种免疫抑制过程。结果表明，IL12-GEMys可以功能性地调节转移前生态位中免疫抑制的核心过程，从而成功地重新平衡癌症中失调的转移微环境。这种激活抗原呈递和T细胞活化来逆转转移前生态位中的免疫抑制机制，通过减少转移性和原发性肿瘤，提高荷瘤小鼠的存活率。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.048)
投资预期：肿瘤免疫疗法是当前的医疗发展趋势所在
白细胞介素（IL-12）是髓系细胞产生的细胞因子之一。一般情况下，在感染和肿瘤出现时，髓系细胞会产生IL-12，激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，还会增强干扰素γ（IFN-γ）反应，增加抗原呈递，减少血管生成等过程。原本是帮助机体抗癌的髓系细胞，在肿瘤的诱导下，使髓系细胞分泌IL-12的能力减弱，从而失去肿瘤抑制。因此，这篇研究的目的在于强行增强髓系细胞分泌IL-12的能力，恢复其抗癌能力。90%的癌症死亡是转移导致的。通过基因工程改造髓系细胞，利用它们易富集在转移前生态位的特点，向癌细胞转移目的地释放强大的抗癌信号，从而实现长久的抑制癌症转移效果。除本研究中Kaplan教授团队提出的改造髓系细胞外，免疫疗法还有一个思路是耗竭免疫抑制髓系细胞。但过度的消耗会使患者免疫功能受损，面临感染风险，还可能使免疫抑制髓系细胞反弹，从而加速肿瘤生长。相比之下，用髓系细胞作为平台来重塑免疫抑制微环境的策略更显优势。肿瘤免疫抑制微环境的重塑，类似PD-1/PDL-1等免疫检查点机制，有望作为肿瘤治疗的基础用药，与现有肿瘤治疗方法构成组合疗法，增强肿瘤治疗效果。核心技术痛点：人髓细胞的重编程技术难度较高，成功率较低利用髓系细胞容易向肿瘤和转移部位聚集的特点，对人髓细胞进行基因改造，需使改造后的人类髓系细胞（GEMys）能够过表达IL-12，并能有效激活免疫细胞。此项IL-12-GEMysde 构建流程较复杂，技术平台门槛高，成功率较低。此外，IL-12在人体中改善免疫微环境的作用尚待验证。

国内投资案例：丰源药业购入中科大“人重组白介素-12药物”技术成果

2015年10月，安徽丰原药业股份有限公司以5000万元购入中国科学技术大学的“人重组白介素-12药物” 的科技成果。中科大负责完成“人重组白介素-12药物”临床试验申请受理所要求的全部技术资料，并将此节点作为技术成果转让给丰源药业。目前“人重组白介素-12药物”已申请1类新药。

国外投资案例：百时美施贵宝获Dragonfly开发的IL-12在研产品全球独家许可

2020年8月，百时美施贵宝(BMS)获得Dragonfly公司开发的IL-12在研免疫疗法DF6002的全球独家许可。百时美施贵宝负责DF6002及其相关产品在全球范围内的开发和后续推广，Dragonfly公司获4.75亿美元的前期付款，并有资格获得后续里程碑付款，以及未来产品销售额的分成。

DF6002是一种单价IL-12细胞因子与Fc融合形成的融合蛋白，具有延长的半衰期，可通过建立产生抗肿瘤反应所必需的炎性肿瘤微环境来达到强力的抗肿瘤效果。它的IND申请已经在2020年5月获得美国FDA的批准。针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验已经启动。百时美施贵宝目前计划进一步推进DF6002在肿瘤学和血液学领域的研发。

二、肺衰老

PAPER 02

本篇是来自哈佛大学医学院的Marcia C. Haigis团队发表的综述，总结了在肺衰老过程中分子和细胞层面的改变、局部应激反应通路的变化，以及衰老过程肺部疾病的发生发展机制，并结合COVID-19大流行的背景，探讨肺内先天免疫和适应性免疫随着年龄变化的特点。这篇综述阐述应用单细胞转录谱分析和遗传谱系追踪技术，揭示特定细胞类型和微环境在衰老过程中如何发生改变。高通量、多层次、多组学方法也有可能进一步改变我们对年龄相关肺部疾病机制的理解。(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.005)

三、人-猴嵌合胚胎的成功构建

PAPER 03

本篇是来自中国昆明理工大学的季维智院士、谭韬教授、牛昱宇教授和美国沙克生物学研究中心的Juan Carlos Izpisua Belmonte共同发表的Article文章。多能干细胞（PSC）是一类能自我更新并产生所有成年细胞类型的细胞。人多能干细胞（hPSC）的种间嵌合体形成是评估体内hPSC多能性的有效途径，具有潜力为再生医学应用提供大量体内生成的人类细胞、组织和器官，包括器官移植。以往研究多使用小鼠等啮齿类动物的胚胎进行嵌合体研究，但存在与人类进化距离遥远、伦理问题等。与以往研究不同，本篇研究首次在体外制备出由人类多能干细胞（hEPSCs）和食蟹猴（Macaca fascicularis）胚胎细胞组成的“嵌合体”胚胎，提升了hEPSCs体外生存、增殖水平，并在猴胚胎内分化了几个细胞谱系，将此嵌合体在体外存活时间提升至20天。另外利用单细胞转录组技术（该测序服务有安诺优达提供）对嵌合体人猴细胞之间的交互方式进行了探讨，将有助于更好地理解人类的早期发育和灵长类动物的进化，以适应进化距离遥远的物种。(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.020)

四、细胞外信号的整合

PAPER 04

本篇是来自牛津大学惠康人类遗传学中心结构生物学科的Christian Siebold教授团队发表的Article。在细胞迁移或分化过程中，细胞表面受体同时暴露于不同的配体，但通常不清楚这些细胞外信号如何整合。当Netrin-1（NET1）配体结合时，Neogenin（NEO1）充当吸引性指导受体，但它通过排斥性指导分子（RGM）配体介导排斥。研究表明信号整合是通过三元NEO1-NET1-RGM复合物的形成而发生的，它会触发下游信号的相互沉默。NEO1-NET1-RGM结构揭示了存在于细胞膜中的“三聚体”超组装体。超级装配体形成通过抑制信号兼容的RGM-NEO1复合体和NET1诱导的NEO1胞外域簇的形成，从而抑制了RGMA-NEO1介导的生长锥塌陷和RGMA-或NET1-NEO1介导的神经元迁移。这些结果说明了具有相反功能的配体同时结合到单个受体是如何避免结合竞争的，是通过形成削弱其功能输出的超复合物的形式。(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.045)