Cell专栏 | 靶向CaMKII的AAV基因治疗,有望阻止视力衰退【期刊号:2021年第184卷第16期】

翻译 | Howard

责编 | YYY 风动子


导读

本期Cell共发表3篇Previews、1篇Primer和12篇Articles、2篇Resources。首次发现可通过靶向钙/钙调素蛋白依赖的蛋白激酶II(CaMKII)的AAV基因治疗,保护视网膜神经节细胞 (RGC)免受损伤,阻止由青光眼、糖尿病视网膜病变等导致的视力衰退。靶向肠道微生物群的饮食可调节人体免疫状态。首次绘制出最大、最全面的肺鳞状细胞癌的蛋白质基因组图谱,对肺鳞状细胞癌的治疗具有指导意义。多胺代谢可控制CD4+辅助T细胞(TH)分化为不同功能的细胞,且运用compass算法将代谢状态与辅助性T细胞17(Th17)功能变异性相关联,并通过代谢分析得到验证。


一、靶向CaMKII的AAV基因治疗,有望阻止由青光眼、糖尿病视网膜病变等导致的视力衰退

PAPER 01

本篇是由美国西奈山伊坎医学院Bo Chen教授团队发表的Article文章,提出观点:无论在正常的还是病变的视网膜中,CaMKII都是视网膜神经节细胞存活的关键调节因子,在细胞轴突和胞体受损的情况下,可以作为理想的治疗靶点。CaMKII的全称是钙/钙调素蛋白依赖的蛋白激酶II,实验证明,当视网膜神经节细胞受到急慢性损伤时,CaMKII及其下游信号分子CREB会失活,表明CaMKII活性与视网膜神经节细胞的存活存在相关性。进一步实验显示,重新激活CaMKII信号通路,可以保护受损的视网膜神经节细胞。基于这一发现,研究人员设计了基因疗法,以腺相关病毒(AAV)为载体,将一种活性增强形式的修改版CaMKII带入视网膜神经节细胞。(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.031)

投资预期:AAV基因治疗人类严重视网膜疾病有巨大潜力。

目前,视网膜病变的治疗方法有三种:激光治疗、VEGF抑制剂注射、玻璃体切除术。激光治疗既用于增生性视网膜病变又用于黄斑病变,但会导致10%的视力减退;血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂注射,但易造成其他组织VEGF表达失调;玻璃体切除术,复发性玻璃体出血不能通过激光治疗缓解的情况下进行的一种治疗措施。实验表明,在视网膜急性损伤后接受基因治疗的小鼠,12个月后仍有77%的视网膜神经节细胞存活,这一比例在对照组小鼠中只有8%。类似的,视神经受到挤压的小鼠,接受基因治疗后6个月,视网膜神经节细胞的存活率从7%提高到了77%。这种基因疗法还在两种青光眼模型小鼠中,验证了可以延缓疾病进展,阻止视力衰退。

国内投资案例:

纽福斯完成4亿人民币B轮融资

2021年2月,纽福斯完成4亿人民币B轮融资。本轮融资由国方资本及华新投资共同领投,园丰资本、元禾控股、惠远资本等著名投资机构共同参与投资,现有股东红杉资本中国基金和北极光创投持续加注。本次B轮融资所获款项将用于进一步完善公司眼科基因治疗研发平台以及国际质量标准基因治疗药物商业化GMP生产基地的快速建设。

纽福斯是中国首家专注于眼科疾病的基因治疗公司,2016年成立于光谷生物城。借助于成熟的AAV眼科基因治疗技术平台,纽福斯已建立丰富的产品管线,包含针对遗传性视神经萎缩、视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目,从眼科罕见病逐步扩展到眼科常见病。公司正在筹建符合国际标准的基因治疗药物的GMP产业化生产平台,并计划建设眼科基因治疗转化中心,激活CaMKII-CREB信号通路而保护视网膜神经节细胞 (RGC)从而保护视力这一发现可以进一步推动纽福斯眼科基因疗法的发展。

中因科技完成7000万人民币Pre-A轮融资

2021年3月,中因科技完成7000万元Pre-A轮融资。本轮融资由荷塘创投领投,隆门资本等投资机构跟投。本轮融资所募集资金将主要用于公司旗下ZVS101e产品线GMP级病毒生产、药理毒理和临床试验等项目的推进。

中因科技成立于2016年,是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断、生育预防和基因治疗药物研发的国家高新技术企业,建立了遗传性眼病临床基因诊断平台、生育预防对接平台以及基因治疗药物研发平台以为遗传性眼病患者提供全程一站式服务。中因科技具有基因替代和编辑治疗两大基础研究平台,这为针对CaMKII介导的视网膜神经节细胞 (RGC)而保护视力的基因疗法的开发奠定了基础。


二、靶向肠道微生物群的饮食可调节人体免疫状态

PAPER 02

本篇是由美国斯坦福大学医学院的Justin L. Sonnenburg等多个团队发表的Article文章。研究人员论证了饮食可以调节肠道微生物群,进而影响免疫系统。本文中,作者论证了植物性纤维和发酵食品这两种饮食对微生物群的干预,是如何影响健康成人的人体微生物群和免疫系统的。通过一项为期17周的随机试验,结合微生物群落和宿主的组学测量,作者发现尽管微生物群落多样性比较稳定,但高纤维饮食增加了微生物组编码的聚糖降解碳水化合物活性酶(CAZymes)。虽然细胞因子反应评分基本没有变化,但高纤维饮食组的三个不同的免疫轨迹与基线微生物群多样性相对应。此外,高发酵食品饮食稳步增加了微生物多样性,减少了炎症标志物。这些实验数据展现出将饮食干预与深层和纵向的免疫与微生物组分析相结合能够提供个性化和人群范围的新见解。因此,发酵食品在缓解工业化社会中人体微生物多样性的减少和炎症的增加可能是有价值的,这也使通过饮食调节来干扰慢性疾病的发生提供了可能。(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.019)

投资预期:肠道微生物研究推动饮食干预行业发展

在人体微生态系统中,肠道微生物是最庞大、最复杂的一个,其中的细菌可分为益生菌、有害菌和中性菌。对于身体代谢来说,益生菌菌群可以促进排泄和排除有害物质,能提高身体免疫机能,抑制病原菌的侵害。当前研究表明,肠道菌群与一些疾病存在显著联系,包括消化性疾病、免疫性疾病、代谢性疾病、精神性疾病等。因此,对于肠道菌群的研究以及药物开发已然成为当下的热点。

国内投资案例:

慕恩生物完成过亿元B+轮融资

2021年6月,慕恩生物完成过亿元B+轮融资,由红杉中国基金领投。本轮融资将主要用于拓展公司微生物组技术平台的优势,加速推进公司多个研发管线的产业化,包括推进两个创新性活菌药物的临床试验及多个农业微生物产品的市场开发和销售。

慕恩生物成立于2015年,是一家国际领先的微生物组平台型技术公司,已搭建起了从发现微生物、筛选微生物、改造微生物到应用微生物的完整微生物组产业化技术体系。公司已建立了全球最大、生物多样性最高的肠道微生物、植物微生物菌种库和基因库,发现、保存和鉴定了超14万株具有自主知识产权的微生物菌株。通过独有的Culture-To-Product技术平台,慕恩生物可高效地持续开发创新的、天然来源的高活性微生物及其代谢产物。通过上述研究,亦可以基于肠道菌群特点,开发出个性化饮食方案,为慢性疾病的提供饮食治疗的可能。


三、肺鳞状细胞癌的蛋白质基因组图谱

PAPER 03

本篇是由麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学等机构的科研人员联合发表的Resource文章。肺鳞状细胞癌(LSCC)目前仍是造成癌症死亡的主要原因之一,且治疗选择较少。作者发现了1)FGFR1扩增型肿瘤中NSD3是一个可变的驱动基因;2)p63低表达型肿瘤会过表达生存素,而生存素可以作为靶点来开发药物;3)SOX2(SOX2本身无法作为治疗靶点)过表达型肿瘤中,LSD1和EZH2可作为治疗靶点。对CDKN2A突变的蛋白质基因组分析表明,需要对RB1蛋白的表达和磷酸化进行更细致的评估,才能确定CDK4/6抑制剂研发是否成功。最后,作者对LSCC、LUAD和HNSCC之间的横向对比,找到了常见的治疗痛点。这些试验结果和蛋白质基因组学数据将为LSCC的生物学和治疗研究提供了指导作用。(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.016)

投资预期:揭示了潜在的新药物靶点、可能帮助这种癌症躲避免疫疗法的免疫调节途径,为后续药物的开发奠定了基础

尽管近年来免疫疗法飞速发展,在LSCC中的应用广泛开展,但是LSCC患者的临床结果远远落后于肺腺癌患者,且只有少数的LSCC患者表现出长期反应。研究者通过蛋白质组将样本分成EMT-E等五种亚型,发现了潜在的治疗靶点(如生存素、NSD3、LSD1、EZH2),发现了Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物,同时向我们展现了LSCC的蛋白质基因组图谱,基于他们的基因组学数据,为未来免疫治疗提供了免疫相关的大量信息。

核心技术痛点:LSCC免疫治疗相对肺腺癌(LUAD)临床效果更差,亟需找到有效靶标

之前的研究工作利用基因组学确定了LSCC的四种分子亚型,对应于不同的细胞类型和发展过程。通过他们的蛋白质组学图谱,CPTAC研究人员不仅对与这些亚型相关的免疫、代谢和增殖信号有了更深入的了解,而且还发现了一种新的上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)亚型。他们指出,这种新亚型的细胞可能有更大的转移潜力,但也具有活跃的、激酶驱动的分子通路,这些分子通路可能可以作为治疗的靶标。

国外投资案例:

Arcus Biosciences完成2.2亿美元Post-IPO股权融资

2021年2月,Arcus Biosciences完成了2.2亿美元Post-IPO股权融资,本轮融资主要由Gilead Sciences领投。

Arcus Biosciences是一家生物技术公司,旨在通过利用免疫学的新兴见解创造新的癌症疗法。其在非小细胞肺癌领域已经开发了两种单抗ARC-7和ARC-10。其中ARC-7已进入二期临床试验,ARC-10已进入三期临床试验,两者均可用于鳞状或非鳞状、PD-L1 阳性、转移性非小细胞肺癌、无致敏 EGFR 或 ALK 突变表达的肺癌的治疗。此外,公司还具有前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种癌症类型药物的管线且均处于临床试验中。


四、多胺代谢是辅助T细胞谱系保真度的核心决定因素

PAPER 04

本篇是由马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所和牛津大学肯尼迪风湿病研究所等机构的科研团队联合发表的Article文章。多胺合成是T细胞激活过程中最具影响的代谢变化之一,但其生物学意义尚不清楚。本文中作者展示了多胺代谢可控制CD4+辅助T细胞(TH)分化为不同功能的细胞。鸟氨酸脱羧酶是多胺合成的关键酶,多种细胞因子和跨 TH细胞亚群的谱系定义转录因子的异位表达表明,如果缺乏这种酶会导致CD4+T 细胞完全不能采用正确的亚群途径。多胺通过为合成氨基酸(hypusine)的脱氧hypusine合酶提供底物来控制TH分化,而其中T细胞缺乏hypusine的小鼠会发展为严重的肠道炎症。而多胺-半胱氨酸缺乏会引起广泛的表观遗传重构,其驱动因素是组蛋白乙酰化和三羧酸(TCA)循环的改变。因此,多胺代谢对于维持表观基因组聚焦TH细胞亚群的保真度至关重要。这项研究证明了多胺代谢在指导小鼠 CD4+ T 细胞命运选择方面的重要作用。在人类炎症性疾病中靶向多胺代谢的研究具有很大治疗潜力。(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.007)

五、Th17单细胞代谢模型揭示了自身免疫的调节因子

PAPER 05

本篇由加州大学伯克利分校、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学等机构的科研人员联合发表的Article文章。代谢作为免疫细胞的主要调节因素,但是单个细胞的代谢状况的研究仍很困难。本文中作者提出了Compass,这是一种基于单细胞RNA测序和通量平衡分析来描述细胞代谢状态的算法。作者使用Compass将代谢状态与辅助性T细胞17(Th17)功能变异性(致病潜力)相关联,并恢复了糖酵解和脂肪酸氧化之间的代谢转换,这类似于已知的Th17/调节性T细胞(Treg)差异,并通过代谢分析得以验证。Compass还预测了Th17的致病性与精氨酸和下游多胺代谢有关。事实上,多胺相关酶的表达在致病性Th17中增强,而在Treg细胞中受到抑制。多胺代谢的化学和遗传扰动抑制了Th17细胞因子,促进了Foxp3的表达,并将Th17细胞的转录组和表观基因组重塑为Treg样状态。多胺途径在体内的扰动改变了致脑炎T细胞的表型,并减轻了中枢神经系统自身免疫中的组织炎症。(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.045)

国内投资案例:

新格元生物完成近3000万美元的A2轮融资

2020年12月份,新格生物完成近3000万美元的A2轮融资,本轮融资进一步助力新格元生物加速自助知识产权的单细胞测序平台产品的升级、延展及临床应用转化;加快创新单细胞分析技术的开发;完善及开发新格元独有的单细胞知识库和数据库,并推进单细胞测序技术及数据在药物开发中的应用落地;建设仪器与试剂耗材的生产基地及GMP厂房;加速自主开发产品的商业化布局和国际化运营进程。

新格元生物成立于2018年,专注高通量单细胞多组学平台产品的自主开发及临床转化。公司成立后发展迅速,现已拥有国际领先的一站式高通量单细胞测序平台,提供从组织样本处理,高通量单细胞分离及测序文库构建,到数据分析和临床意义挖掘的全面解决方案,为代谢组学的研究提供了平台支持。

 


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