行研| 百舸争流,奋楫者先,PFA或将颠覆房颤导管消融格局

引言

生活质量的提升已成为医学治疗的重要诉求,针对已产生心律失常症状的房颤患者,导管消融治疗已被证实比药物治疗能够提升生活质量,我国整体的导管消融接受程度较低,近10年增长迅速,但超1000万的房颤患者导管消融例数仅约10万/年。射频消融与冷冻消融作为传统的导管消融方式也存在其一定的局限性,因此脉冲电场消融应运而生。国内外多家企业聚焦该赛道,推动PFA技术的不断创新,房颤患者即将迎来福音。


一、人口老龄化加剧,房颤患病人数不断增加

随着人口老龄化的进程,一方面人群患病率增加,另一方面房颤危险因素风险增加,导致我国房颤患病人数不断增加。

(1)年龄增加,患病率增加

Source: Go AS, Hylek EM, Phillips K, etal. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: Nationalimplications for rhythm management and stroke prevention: The AnTicoagulationand Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285:2370.

图1.不同年龄人群房颤患病率

国外研究:一项纳入190万人研究发现,房颤总体患病率1%。年龄占比:≥65岁的患者占70%,≥75岁的患者占45%;患病范围:在<55岁的成人中为0.1%,≥80岁成人中为9%。性别:男性的患病率高于女性。

国内研究:根据《中国心血管健康与疾病报告2019》数据,我国房颤患病率约为0.77%,其中35~59岁人群房颤患病率为0.4%,60岁以上人群为1.8%。

(2)年龄增加,房颤危险因素增加

图2.房颤部分危险因素

AF患者最常见危险因素包括高血压、结构性心脏病、冠状动脉性心脏病、肥胖(研究表明肥胖患者BMI每增加一个单位,AF风险增加大约5%)、酗酒、睡眠呼吸暂停综合征(OSA)、心血管或脑血管疾病、糖尿病等。


二、我国房颤患者的导管消融治疗现状

(1)我国房颤导管消融存在较大市场空间

我国房颤患病人数从2015年的1,058.5万人增长到2020年的1,159.6万人,复合年增长率为1.8%;预计到2024年,患病人数将达到1260.2万人。药物治疗目前是房颤的首选治疗方式,但需要长期服药,并可能会出现药物无法治疗的情况;导管消融治疗是在药物治疗无效后的心律失常患者的常用治疗方式。2020年全国房颤消融例数仅为8万台。房颤导管消融存在较大的市场空间,预计2030年手术可达100万台。

图3.2020-2030中国房颤导管消融例数预测

(2)我国房颤导管消融普及度较低

为何房颤消融术目前普及度较低呢?考虑以下五方面原因。

1)药物治疗目前仍然为首选治疗

部分房颤患者无明显症状。症状患者初始可通过药物控制心室率或者心律缓解症状。房颤治疗的三大类药物价格便宜,易获取,且目前医生对于这三类药物使用经验相对丰富。

2)导管消融有其适应症限制

导管消融的主要临床目标是减少房颤相关症状,改善生存质量。通常仅用于有心律失常相关症状的患者。目前阵发性房颤患者采用导管消融比例较多。

3)导管消融手术治疗费用、设备费用、技术要求均较高

以北京市为例,房颤射频消融的治疗总费用约9万元,近年随着纳入甲类医保目录及医保报销水平的提高,医保报销约6万元,患者自费费用仍约3万元左右。惠民保险报销后仍需自费2万元+。但较2015年前自费费用相比已出现较大幅度下降。

表1.房颤射频消融手术服务项目价格表

房颤导管消融手术对于医院及技术要求也较高。一是设备价格高,医院购买需要较高成本。根据近期的某医院招标结果显示,1套电生理导航系统和射频消融系统以303万元价格中标。二是医生技术要求高,包括介入技术、消融贴靠经验、影像技术、电标测等。国外有研究表明,手术量低的医院手术复发率也较高。国内射频消融的医生成长时间一般需要5-10年。

4)导管消融手术目前复发率较高

大多数房颤复发病例都是由于肺静脉电传导恢复。数据表明,70%-75%的患者消融术后1年时无症状。持续性房颤患者可能约60%。大约50%的患者1年时可检测到房颤(包括有症状和无症状患者)。

图4.房颤导管消融术后复发评估

5)导管消融手术术后并发症较高

房颤导管消融术后主要并发症风险约为4%,包括血管入路并发症、心包填塞、肺静脉狭窄、食管或膈神经损伤、脑卒中。高龄和女性性别是并发症的危险因素。较大范围环状消融的不良反应发生率可能增加。射频与冷冻消融导致的并发症也存在一定差异,如冷冻消融导致的膈神经损伤远高于射频消融。

图5.房颤导管消融术后并发症


三、 脉冲电场消融(Pulse Field Ablation, PFA)将大力冲击房颤治疗市场

(1)PFA治疗原理

1)不可逆电穿孔

细胞膜上磷脂双分子层在电场作用下发生重排,形成亲水孔道,细胞膜通透性增高。在一定电场强度及时间下细胞膜形成不可逆的穿透性损伤,导致钾离子和酶的外泄,细胞内钙离子超载,最终细胞被破坏凋亡或坏死。

图6.电场消融阈值

同时由于不同组织的消融阈值不同,心肌细胞阈值较低为400V/cm,可以避免对周围的红细胞(1600 V/cm)、平滑肌(1750 V/cm)、神经血管造成损伤(3800 V/cm)。

2)消融靶点仍以环肺消融为主

90%的心脏结构正常的房颤患者中,主要触发灶为肺静脉。触发灶大多(94%)位于肺静脉内2-4cm,最常见的部位为左上肺静脉。其余触发灶通常在右心房或左心房。PFA也主要围绕全部4个肺静脉口建立融合的消融灶,将左心房与肺静脉进行电隔离。同时PFA也可用于左房后壁LAPW的消融。

(2)PFA组成

完整的房颤脉冲电场消融主要由三部分组成,分别是高压平台+消融导管+标测平台。

图7.房颤脉冲电场消融产品组成

(3)PFA四大治疗优势

相较于其他导管消融方式,PFA具备四大治疗优势。

1)复发率低于其他导管消融

IMPULSE和PEFCAT的研究:81例阵发性房颤患者采用PFA,手术结束时实现100%肺静脉隔离;随访4个月,仅1例发生心脏压塞;随访1年,87.4%的患者维持窦性心律。明显高于传统的射频与冷冻消融80%的水平。

2)安全性高、术后并发症低

由于脉冲损伤具有组织特异性,对于周围血管、膈神经等几乎无损伤。同时由于脉冲电场消融是非热能消融,血栓、肺静脉狭窄等发生的风险也将降低。

图8. 射频、冷冻、脉冲电场消融技术细胞损伤对比

3)操作简便、手术时间缩短

陡脉冲高压电,放电时间短,对于导管的贴靠要求较低,不需要依赖导管贴靠力,便能造成广泛的心肌损伤。且脉冲电场消融速度极快,单个脉冲长度为微秒级,20个心跳内能够完成1个肺静脉的消融,手术时间缩短至1-1.5个小时,比传统的射频与冷冻消融缩短约30%,手术时间的缩短大大降低了手术操作复杂程度及风险。

4)对于持续性房颤效果较好

Source:Reddy, V.Y. et al. J Am Coll Cardiol.2020;76(9):1068–80

图9. 脉冲电场消融部位

研究表明,脉冲电场消融除应用于肺静脉隔离外,针对左房后壁等也能起到区域的消融作用,且效果优于射频的点状消融,因此针对持续性房颤效果也较好。

5)导管消融治疗方式对比,PFA优点凸显,有望成为导管消融的颠覆性治疗手段

射频消融和冷冻消融是目前治疗症状性房颤的常用方法,对比而言PFA的优势明显,安全性更高,能兼容多种房颤消融策略,待国内上市后有望成为房颤导管消融的主流市场。射频消融优缺点:逐点式消融可适用于包括肺静脉或非肺静脉起源的多种心律失常的治疗,实现不同部位的个性化精准消融。但手术时间较长,贴靠要求高,对于医生技术考验大。冷冻消融优缺点:环状消融,手术简单高效,具有更高的安全性,易于医生操作,能将手术时间缩短到1-2小时。但目前的冷冻球囊使用范围局限,对于持续性房颤治疗效果欠佳。

表2.不同导管消融方式对比


四、国内外PFA进展迅速,多家公司齐头并进

国内外PFA研发进展迅速,2019年Farapulse公司的脉冲场消融产品获得了FDA颁发的突破性医疗器械认证;2020年美敦力也宣布其脉冲场消融产品的大型临床试验获得美国药监局的许可。

(1)国际巨头

1)波士顿科学—Farapulse

Farapulse原为加州的开发PFA治疗房颤于其他心律失常的医疗器械公司。2014年,波科入股Farapulse,占其约27%股权。Farapulse的PFA产品是全球第一个获得CE的脉冲消融厂家。随后启动在美国IDE研究。2021年,波科收购其剩余股份。

2)美敦力

2020年1月宣布,FDA批准了美敦力脉冲场消融PulseSelect系统的IED,3月份已经完成第一次手术。2020年11月份,进入NMPA创新医疗器械特别审查申请审查结果公示名单。

3)Biosense Webster

美国强生公司旗下的一家致力于研究、开发电生理介入诊疗产品的专业医疗器材公司,2020年10月,在欧洲进行的PFA技术的临床研究招募了第一批患者。预计2022年下半年完成临床研究结果搜集及报告。2020年2月份进入NMPA创新医疗器械特别审查申请审查结果公示名单。

(2)国内翘楚

1)德诺电生理

德诺电生理成立于2016年,主营产品为房颤脉冲消融等心脏电生理器械、左心耳封堵器等卒中预防器械。2020年12月自主研发的CardioPulse™脉冲消融系统完成亚洲首例脉冲消融治疗阵发性房颤手术。目前处于临床试验阶段。

2)锦江电子

锦江电子成立于1991年,30余年产品覆盖心脏电生理、 RDN、支气管治疗、疼痛治疗等领域。其PFA系统于2021年4月型检结束,现处于注册临床阶段。

3)玄宇医疗

玄宇医疗成立于2020年,依靠心电生理、有源平台、介入导管等技术,专注于心内与介入领域。公司的PFA系统研究进度领先,独特的导管设计功能完善,已递交型检。


五、展望

PFA是房颤治疗技术的新变革,我国超1000万房颤患者大部分采取药物进行治疗,导管消融治疗因其价格昂贵、手术难度大、复发率高、并发症风险大、经验丰富的医生少等原因在国内未得到大规模推广。脉冲电场消融技术对比射频消融、冷冻消融技术存在手术时间短、损伤小、复发率低等优势,必将大力带动国内的电生理市场。美敦力、强生等公司进入NMPA的创新绿色通道也将会刺激国内PFA企业的技术迅速发展。2023年左右PFA产品获批后,房颤导管消融市场将会迎来大变局,营销大战或将拉开帷幕。

 


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