行研 | 机械循环辅助市场的中国机遇,Impella的国产替代

前言

心血管疾病的外科治疗市场竞争日趋激烈,冠心病、高血压、心律失常、瓣膜疾病、先天性心脏病和心肌疾病等领域已孕育多家医疗器械上市公司,而针对心脏急性事件及终末期心衰的外科“桥梁”治疗是数不多的潜在未充分挖掘投资机会。

1. 机械循环辅助(MCS)的市场

机械循环辅助(mechanical circulatory support,MCS)是一种生命支持技术,在20世纪50年代首先被应用于临床,经过60年的发展,MCS产品已成为提供高危PCI术中保护及心源性休克治疗的重要解决方案,其中经皮机械循环辅助(pMCS)产品因临床证据充分而得到广泛使用。

根据体外生命支持组织(ELSO)年度数据,截至2019年全球已有112,231名患者接受了体外生命支持(ECLS),其中接受MCS的患者大部分采用pMCS。主要的pMCS产品有主动脉内球囊反搏(intra⁃aortic balloon pump,IABP),体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO),Impella,TandemHeart及右心辅助装置,如Impella RP和Tandem 经皮右心室辅助装置(percutaneous right ventricular assist devices,TandempRVAD)。

(全球范围内主要经皮MCS产品发展历程)

(以下内容为IABP,ECMO,Impella的工作原理,适应症和临床应用)


1.1    主动脉内球囊反搏(IABP)IABP 是一种搏动泵辅助装置,其原理是通过主动脉内球囊与心动周期同步的充气及放气,达到循环辅助作用。其血液动力学效应:在心室舒张早期,主动脉瓣关闭后瞬间球囊立即充气,可提高舒张压,增加大脑、冠状动脉、肾脏及外周的血流灌注;在等容收缩期末,主动脉瓣开放的瞬间快速排空球囊,产生“空穴”效应,进而降低心脏后负荷及室壁张力,并减少心肌氧耗1.2    体外膜肺氧合(ECMO)ECMO主要有两种工作模式:静脉⁃静脉ECMO(veno⁃veno extracorporeal membrane oxygenation,VV⁃ECMO)和静脉⁃动脉ECMO(veno⁃arterial extracorporeal membrane oxygenation,VA⁃ECMO)。VV⁃ECMO 适用于仅需要呼吸支持的患者,VA⁃ECMO可同时进行呼吸和循环支持。其中VA⁃ECMO的工作原理是通过离心泵将静脉血从体内引出,在体外经膜式氧合器进行气体交换成为动脉血后再回输入动脉,从而达到完全或部分替代心脏和(或)肺的功能。其血液动力学效应包括:通过引出静脉血,达到降低左、右心室前负荷的作用;同时将血回输至动脉后,可提高平均动脉压(mean artery pressure,MAP),维持外周循环。但是由于动脉侧回流是平流,存在增加左心室后负荷和心肌氧耗的风险。ECMO 适合各种原因导致的心衰合并呼吸衰竭患者,也适用于心脏骤停(cardiac arrest,CA)患者抢救时的治疗。ECMO的其他适应证包括:心脏术后低心排综合征(low cardiac output syndrome,LCOS)、暴发性心肌炎(fulminant myocarditis,FM)、难治性恶性心律失常、围生期心肌病(peripartum cardimyopathy,PPCM)、急性大面积肺栓塞、高危PCI、急性右心衰,心肺复苏术(cardiopulmonary resuscitation,CPR)及心脏移植前过渡等。由于ECMO操作相对简便,在我国应用逐年增多。目前应用较多的是CS,特别是AMI、FM、心脏术后LCOS等原因导致的休克。一项研究显示,ECMO 治疗 CS 存活率为 49%,其他一些回顾性研究也显示,ECMO辅助可降低患者的死亡率,但目前还没有专门针对ECMO 的大型随机对照试验。1.3    Impella系统Impella系统是一种左心室⁃主动脉型轴流式辅助装置,有 Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0/LD等型号,其工作原理是:经股动脉途径将Impella装置的导管送至左心室,流入口位于左心室流出道,流出口则位于主动脉内;轴流泵运转时能把血液从左心室端流入口抽吸出,再通过主动脉端流出口回输至主动脉,即达到心脏辅助的作用。Impella 装置的轴流泵能提供主动前向血流,从而增加CO;轴流泵泵出的血液直接来自左心室,可直接降低左心室压力和容量,减少心室做功,降低心肌氧耗。此外,主动脉前向血流的增加和心室壁张力的降低也可增加冠状动脉血流,改善心肌灌注。其适应症包括常规治疗效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病如PPCM等、顽固性心衰、AMI所致的CS、高危PCI围术期支持等。

在以上这些pMCS中,Impella拥有最全的适应症,是最成熟的产品,且因为临床证据充分,有效性和安全性更好,被世界认可并广泛使用。但除了IABP和ECMO以外,我国目前尚未有MCS产品获NMPA证,Impella 2.5曾于2013年由代理引进我国,于2017年过期后尚未重新注册。根据7项FDA研究及5项批准上市后后研究,Impella用于心源性休克高危PCI术中保护治疗安全性效果较IABP和ECMO效果更好。综合来看,Impella较IABP、ECMO不良事件发生率也降低更明显

2.AbioMed与Impella
Impella的公司AbioMed也通过此产品获得了全球市场广泛认可。AbioMed成立于1981年,由David M. Lederman创立,总部位于美国马萨诸塞州。公司以“修复心脏和拯救生命”为企业使命,致力于人工心脏的开发,以协助或取代衰竭心脏的泵送功能。1987年,AbioMed在纳斯达克上市,股票代码为ABMD。第一年收盘时,AbioMed的年收入仅为150万美元。

起初,AbioMed的创收设备是AbioCor植入式置换心脏系统、BVS5000双心室支持系统和AB5000循环支持系统。这些产品主要用于临时支持患者心脏衰竭,并帮助患者心脏恢复。由于核心产品迟迟未得到FDA的批准,且在2000年临床试验失败,当时心室辅助设备市场上还有两家巨头占据大量市场份额,AbioMed濒临破产。

危急存亡时刻,后来AbioMed的首席执行官兼总裁Michael R. Minogue来到了这家公司,2005年,他带领AbioMed以200万美元的现金,超过4500万美元的AbioMed股票和2900万美元的里程碑付款,收购了德国一家濒临破产的心室辅助设备初创公司Impella CardioSystems AG。

该公司联合创始人之一Thorsten Siess博士开发的Impella心脏泵是世界上最小的心脏泵,而Minogue看上的便是这项新技术。Impella CardioSystems AG公司被收购后,Thorsten Siess便加盟AbioMed,担任首席技术官。

此后,AbioMed的发展重心便逐渐转向Impella系列产品,以改善患者血液流动或心脏的泵血功能,使心力衰竭患者的心脏能够休息、愈合和恢复。AbioMed的业务重心也随即从心脏移植前辅助干预,转向心脏手术前、手术期间和手术之后的全程介入治疗。

随着获证及指南推荐,自2015年起,Impella进入产品迭代和适应症拓展的高速发展期

参考Impella路径,Impella类似产品也可以拓展适应症并进行联用

(美国市场目前Impella用于心源性休克治疗较多)

(Impella CP已完成美国医疗市场的渗透,其他产品也有上升空间)

伴随着收入的爆发式增长,AbioMed的总市值从2015年的41亿美元上涨到如今的140亿美元,十年涨幅达15倍之多。

3.Impella的临床应用

目前Impella主要临床应用为高危PCI术中保护心源性休克

3.1.高危PCI术中保护

高危PCI虽无统一的定义,但PCI过程中导致风险增高的因素可以分为以下三类:(1)患者相关的高危因素,包括高龄、左心室功能受损、心衰、糖尿病、慢性肾脏疾病、既往AMI病史、多支血管或左主干病变和外周动脉疾病等。(2)冠状动脉病变相关因素,包括左主干狭窄、分叉病变、静脉桥血管、严重三支病变、严重钙化病变和慢性完全闭塞病变等。(3)高危疾病相关因素,如急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)、CS和心衰等。

高危PCI应用pMCS可降低围术期风险,但由于缺乏pMCS的评估手段,临床是否使用,更多取决于术者对 PCI 风险及获益的综合判断。建议行高危PCI时可采用pMCS进行循环辅助。

我国高危PCI手术潜在患者规模大,临床术中保护需求高:2019年我国PCI手术量达110万例,约有30%患者因自身健康状况(高龄、糖尿病、肾衰竭、心脏病史等)、复杂冠脉疾病(左主干病变等)、心功能受损(低LVEF等)等需要进行术中保护;我国罹患冠心病人群超1,100万人,目前因不适宜进行PCI手术的非手术治疗群体可通过术中保护得到更有效治疗。

(我国每年30%PCI手术属于高危级,催生术中保护硬需求)

因此,我国已就PCI术中保护给出明确指南方案推荐。

(我国现有高危PCI手术介入MCS使用推荐情况)

(以下内容为其他Impella适用于高危PCI术中保护的临床证据)

有效性与安全性验证Europella(2002)欧洲Impella注册研究,入组144位高危PCI手术患者,30天时的死亡率为5.5%。30天时的心肌梗塞,中风,需要输血/手术的出血和血管并发症的发生率分别为0%,0.7%,6.2%和4.0%。证明Impella2.5用于高危PCI术中保护安全可行。PROTECT I(2007):FDA前瞻性研究,入组20位高危PCI手术患者,第30天主要不良心脏事件的发生率为20%(2例围手术期心肌梗塞;2例在第12和14天死亡)。没有证据表明主动脉瓣损伤,心脏穿孔或肢体缺血。2名患者(10%)出现轻度短暂性溶血,无临床后遗症。没有患者在PCI期间发生血液动力学损害。证明Impella2.5用于高危PCI术中保护安全有效。PROTECT II(2008):FDA RCT研究,入组452位择期或紧急高危PCI手术患者,其中主动脉内球囊泵(IABP)(n=226),Impella2.5(n=226)。在90天时,与IABP相比,在Impella2.5支持的患者中观察到了重大不良事件减少的强烈趋势。证明应用Impella2.5较IABP减少术后MACCE发生率。USpella(2009):美国Impella注册研究,入组637位高危PCI手术患者,339名患者符合PROTECT II试验的入组标准,其与在PROTECT II的中接受Impella治疗的216例患者进行了比较。与ctrl组相比,在出院时,登记患者的III级,IV级症状有所减轻。登记患者的住院死亡率有降低的趋势。证明Impella2.5用于高危PCI术中保护有效。最佳实践验证PROTECT III(2017)FDA批准后研究,入组择期非紧急的高危PCI手术超过1,143例患者。与主动脉内球囊泵(IABP)相比,使用Impella可使90天的MACCE降低29%,且出血并发症明显减少。证明Impella 2.5和Impella CP用于高危PCI术中保护较IABP效果更好。CVAD Renal Protection Study(2019):FDA前瞻性研究,入组223位高危PCI手术患者,Impella支持的患者在48小时 AKI发生率降低77.6%。无Impella支持的患者需进行肾脏替代治疗。证明Impella2.5和Impella用于高危PCI术中保护可以预防急性肾损伤。RESTORE EF(2019):FDA RCT研究,旨在评估由Impella支持的高危PCI术后60至180天的500多名患者的射血分数(EF)和临床状况,患者还在招募入组,预计2024年完成。指南一类推荐验证PROTECT IV(2021):FDA RCT研究,旨在比较使用Impella的PCI与不使用任何血液动力学支持的PCI的临床结果。第一个患者预计2021年入组。

3.2    心源性休克

pMCS 是近年来CS治疗领域进展最迅速的方向。pMCS通过减轻心脏负荷,增加CO,维持动脉血压而达到改善周围循环,恢复组织灌注的目的。对于AMI-CS,pMCS装置可以增加冠状动脉血流,减少心肌耗氧量,改善心肌缺血,促进梗死区域心肌的恢复。对于一些由可逆原因引起的心衰,如FM、围生期心肌病、应激性心肌病等,pMCS可在急性期阶段提供循环支持,为心脏功能恢复争取时间。

心源性休克患者缺乏有效治疗,导致死亡率居高不下:心源性休克作为心脏病院前及急诊死亡的最常见和重要原因,综合死亡率超过60%;急性心肌梗死(AMI)、暴发性心肌炎、心外手术、心衰恶化以及恶性心律失常等多种原因均会引发心源性休克;受人口老龄化等因素影响,心源性休克发病率将进一步提高。

心源性休克患者每年超30万人,已成为心血管疾病中的热门治疗方向)

因此,欧美国家已就急性心衰中短期过渡性治疗给出明确指南方案推荐。

(美国心源性休克的建议治疗路径)

(以下内容为其他Impella适用于心源性休克的临床证据)

有效性与安全性验证ISAR-Shock(2006):欧洲CE安全性研究,入组26例由AMI引起的心源性休克患者,IABP(n=13),Impella(n=12),一例移植前死亡,与IABP患者相比,Impella LP2.5患者在30分钟支持后的CI显著增加。两组的30天总死亡率均为46%。证明植入Impella2.5是安全可行的。RECOVER I(2007):FDA前瞻性单臂研究,入组16位撤出MCS后出现心源性休克或低心排量综合征的患者,对于主要安全终点,2例(13%)患者1例中风和1例死亡;对于主要功效终点,出院的患者中有93%恢复了天然心脏功能。30天,3个月和1年的存活率分别为94%,81%和75%。证明使用Impella 5.0/LD进行术后过渡治疗安全可行。USpella(2009):美国Impella注册研究,入组154位AMI休克患者,在获得Impella 2.5支持后,AMI患者的CI和总射血分数提高,其下次治疗或恢复生存率高达69%。此外,58%的AMI休克患者和89%的无休克AMI患者已出院。证明PCI术前植入Impella2.5较术后植入存活至出院率更高。Recover Right(2013):Impella RP HDE研究,入组30位顽固性右心衰且对药物治疗无效的患者,30天的总生存率为73.3%。所有出院的患者均在180天时存活。证明Impella RP治疗危及生命的RVF患者安全可行。最佳实践验证DCSI-NCSI(2016):FDA观察性研究,入组171位AMI-CS患者,观察接受Impella治疗的患者的出院生存情况,出院生存率为72%。Inova System(2016):FDA观察性回顾性研究,已入组超过204位心源性休克患者,观察接受Impella、ECMO及不使用MCS治疗的患者出院后一年的生存情况。2017年的初步数据分析已经完成,与2016年的基准生存率47.0%相比,从2017年到2018年,CS的生存率分别提高到57.9%(58/110)和81.3%(81/140)。当患者年龄小于75岁以及在患者到达IHVI后五小时内开始机械循环支持时,具有机械循环支持的患者的病情明显好转。尚待分析的是ECMO干预相对于Impella的意义。RECOVER III(2017):FDA批准后研究,已入组超过350位心源性休克患者,证明2017-2019年间早期植入Impella属于最佳实践方法,可显著提高生存率,尤其是对女性。未结束。Impella RP PAS(2017):FDA批准后研究,已入组超过66位右心衰患者。中期结果表明,在42名登记的PAS患者中,有12名(28.6%)出院后30天存活,或直到下一个长期治疗开始。证明Impella RP系统的优势继续大于风险。本试验预期2022年结束。DanShock-Danger(2018):欧洲RCT试验,已入组约360例AMI-CS患者,证明Impella CP降低患者180天死亡率。招募中,预计2023年1月完成。

指南一类推荐验证

RECOVER IV(2021):RCT,前瞻性,双臂试验。用于评估AMI-CS患者PCI前使用Impella是否优于不使用Impella。

Impella已被证明可以提高患者生活质量,改善术后结局和生存率,并降低潜在治疗费用。

(Impella已被证明可改善临床结局,降低治疗费用)

基于充分的临床研究,目前已经有众多指南、专家共识、科学声明将Impella治疗放入AMI-CS和高危PCI术中保护的推荐。

(以下内容为Impella相关应用的指南、专家共识、科学声明解读)

高危PCI及其他适应症2019 SCAI 复杂冠脉病变最佳冠脉介入治疗立场声明• MCS可用于提高需血运重建的高危PCI患者手术的安全性及有效性• 观察研究表明,尽管患者的危险性较高,但MCS装置存在时,心血管血流动力学改善,血管重建更彻底2014 ACC/AHA 非ST段抬高型ACS诊治指南• 综合考虑CAD程度、相关的心脏病变、左室功能不全和已行的血管重建治疗;如果存在大量局部缺血区域且左室功能非常差,则可以在手术过程中使用PVAD或在不太严重的情况下使用IABP进行支持(I-B)2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南• 在精心选择的高危患者中,选择性地插入适当的血流动力学支持设备作为PCI的辅助措施可能是合理的(IIb-C)2012 AHA MCS使用建议:设备策略和病人选择的科学共识• 失代偿心衰的治疗建议对于患有终末器官功能障碍和/或心脏移植/耐用MCS的相对禁忌症的血流动力学受损的HF患者,紧急的非耐用MCS是合理的,预计随着时间的推移会改善病情并恢复改善的血流动力学特征 (IIa-C)心源性休克适应症

2021 AHA AMI合并CGS的介入治疗科学声明

• 左心衰明显的患者,可选择IABP、Impella LP/CP/5.0/5.5、TandemHeart,还可考虑VA-ECMO,但注意密切监测左心室扩张以及肺水肿恶化

• 右心衰的患者,可选Impella RP和TandemHeart ProtekDuo。双心衰竭患者可选双侧Impella或VA-ECMO支持。合并难治性呼吸衰竭的患者,也应考虑VAECMO支持

2013 ACCF/AHA STEMI指南

• 对于血流动力学不稳定且需要紧急CABG的STEMI患者,使用MCS治疗是合理的(IIa-C)

2013 ACCF/AHA 美国心力衰竭管理指南

• 对于选择的急性、严重血流动力学损害的HFrEF患者,中短期MCS,包括使用经皮和体外VAD,是一种合理的BTR或BTT策略(IIa-B)

2013 ISHLT MCS指南

• 对于多器官衰竭、脓毒血症或机械通气的患者,应大力考虑使用中短期MCS,以便在放置长期MCS之前成功优化临床状态和神经系统评估。(I-C)

2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南

• 对于适合血管重建的严重心力衰竭或CGS患者,建议对STEMI患者立即冠状动脉造影并进行PCI(或紧急冠状动脉搭桥术)治疗(I-B)

4.中国机遇

4.1. 大市场和高壁垒奠定产品“十年磨一剑”

现我国Impella产品渗透率较美国仍有差距,但Impella手术量有望实现大幅提升:2018年美国Impella产品潜在患者规模~30万人,实际手术~23,000台,渗透率8%;2018年我国Impella产品潜在患者规模~68万人,按照美国渗透率估算,理论手术量超50,000台。

4.2. Impella高昂的费用为国产厂商带来进口替代机遇

目前, Impella系列产品主要包括 Impella 2.5、 5.0、CP 和 RP 系列。由于巨大的前期研发投入,Impella心脏泵的价格较为昂贵,产品平均售价为2万-2.5万美元。近年来AbioMed的毛利率达82%-83%,净利率达24%。2015年公司收入达到2.3亿美元,2016年达到3.3亿美元,2020年达到8.4亿美元收入,2015-2020年收入的CAGR达30%。

4.3. 微创介入降低操作复杂性,更适合中国国情

CentriMag现为雅培公司的一款循环支持系统,此系统可用来为做6个小时以上开胸手术的患者提供血液循环支持。该仪器曾因电磁干扰导致校准错误,从而引起血泵转速减慢或停止、操控屏白屏及发出各种不准确的警告,造成1亡44伤,被FDA以最严重的等级紧急召回。尽管CentriMag可提供LV/RV/LV+RV支持,加氧合器,生物相容性好,但由于需要开胸手术,操作复杂,且磁悬浮的原理容易造成类似危险,不适合中国国情。

相比其他人工干预心功能的方法,Impella产品的安全性更高,操作更简单Impella只需在股动脉单一点进行血管侵入,无需心脏穿刺,同时其介入动力依靠主动的血流动力学而无需强心剂,因此能够极大降低并发症发生率与死亡率。而且,Impella产品使用时无需心率同步化,极大降低了操作复杂性。根据Journal of the American College of Cardiology,首次使用Impella的操作者与熟练操作者操作时间无明显差异,平均手术时间小于10分钟。

结语

据不完全统计,2019年我国开展机械循环辅助手术大约3万例,由于新冠疫情,2020年大众和专业人员对于MCS设备的重要性的认识也出现了巨大变化。我们期待中国企业能抓住机遇,像Abiomed一样迅速发展,抢占心血管领域为数不多的蓝海市场。