行研 | 五十年间引领三次生命科学行业工业革命,这个赛道的国产化大有可为

前言

疫情以来,病毒的高突变、高传播使得行业越来越需要全自动的解决方案,来解决样本处理、检验检测、样本存储等流程中存在的人工操作的耗时、低通量以及感染风险大等缺点。近期上海疫情的爆发,也是源自于隔离管控中存在疏忽,也侧面反映出流程可控、可溯源已成为重中之重。生命科学领域的自动化需求已经被持续验证,万事俱备,只欠东风。


忽如一夜春风来:浅谈生命科学实验室自动化

自动化技术首先应用于工业领域。工业生产的可持续发展性、相对稳定的底层协议,以及由于较高的价格敏感度所产生的对技术的包容性,使得自动化针对于工业界的变革相对容易得多。而检验场景由于起步早、刚需强,允许自动化技术早期介入,成为目前生命科学自动化领域发展最为成熟的细分赛道。与之相比,实验室自动化虽然闻之陌生,但近年来也有稳步进展,且未来仍有广阔空间大施拳脚。

实验室自动化市场由工作站、工作单元、软件系统、机器人、自动化存储/检索系统和其他设备等组成。目前市场以液体处理为代表的工作站占据主导地位,而未来中控软件系统和机器人技术将实现最快增长。

图:全球实验室自动化市场规模(按产品)

从领域来看,药物发现和临床诊断是自动化市场快速发展的支柱,但以基因组学为代表的新兴场景正在快速发展。瑞士Tecan公司此前推出的DreamPrep NGS自动化建库方案及NGS建库试剂等产品就受到市场热烈欢迎。而在食品、材料、环境等领域,自动化亦对改善检验环境、提高检验效率有明显推动。

图:全球实验室自动化市场规模(按应用场景)

阅读以下内容了解每一类自动化产品的具体功能和特点:

虽然科研场景对技术容错率有明显高要求,但过去几十年间,实验室研究人员手工操作的现象仍然大量存在。Jörgen Frohm等人在《Levels of Automation in Manufacturing》一文中将生命科学科研工具按照自动化程度从无到有分为7类并指出,大部分科研工具针对的是某一步实验流程,如高速离心机、PCR热循环仪、光谱仪、凝胶记录系统等,在前处理和后处理阶段自动化完成度仍然很低。

图:Frohm等人对自动化仪器的分类

根据SDI数据,2020年我国生命科学科研仪器市场规模接近30亿美元,高低两端对进口依赖呈现分化悬殊。海外大厂凭借在高端仪器领域的垄断地位建立针对此类客户的自动化行业壁垒,但后疫情时代已为本土企业创造有利局面。

生命科学实验室的发展方向在于提高实验流程标准性、可重复性,应当具有以下三个特征:

而实现这一目标的核心驱动力,就是自动化技术。

人面桃花相映红:自动化与生命科学工业革命

生命科学仪器领域首次技术革命表现为自动化技术极大解放了生产力。

1957年,美国肾透析医生Leonard Skeggs发明了Technicon AutoAnalyzer,这是一台可以以40样本/小时的速度测量血尿素氮含量的仪器,实现了检测过程的蛋白分离步骤自动化。

图:Technicon AutoAnalyzer —— 世界上最早的自动化生命科学工具

早期自动化相较人工并未显著降低实验用时,但彼时研发效率的点滴提升便能带来显著获益。药物学家可以通过高通量实验快速发现哪些流程不起作用/亟待优化,并及时调整,这一做法通常被称为“Fail-fast”或者“Fail-often”,被各大制药公司广泛采用。其中,默克公司由于曾经承诺向这些敢于承认实验失败并重新开始的科学家们提供股票期权,而持续多年来被评“最受雇员欢迎的雇主”,也是一段制药公司发展史上的佳话。实验效率提高对试剂使用也是利好,自动化提高分液精度,减少单次实验所需样本量,延长了珍贵样本的使用寿命。

自动化技术显著地提升了生命科学仪器数据通量,为行业带来了第二次技术革命。

基于某一特定的科研行为,自动化技术整合紧邻的前序后续流程,让生命仪器从相互封闭的孤岛,走向部分互联的功能网络,再到今天所熟知的流水线,例如早期的化学、病毒、微生物等各类前处理,以及随后的自动化样本运输、开盖压盖、离心、混合、过滤和上机检测等成熟流水线。贝克曼、罗氏、PerkinElmer、Tecan、Hamilton等海外大厂业务线囊括早前的生化免疫血液与近年来新兴的多组学,产品销往全球各地。从数据层面来看,传统的单流程单维度数据分析已过时,高通量允许实验人员多维解读数据,发现更多潜在关联。

而如今,基于AI与复合机器人的自动化技术,有望推动生命科学领域第三次工业革命。

机器视觉是AI为数不多实现成熟落地的领域,而实验室涉及到的图像识别判断需求恰好可以让AI大显身手。机器人技术则在解放人力的同时,使以前因不能人工直接操作或操作风险大的实验流程成为可能,降低实验风险也减少环境污染。Benjamin Burger等人描述了利物浦大学研究人员研发的一款由批处理贝叶斯算法驱动的库卡机器人,是AI+机器人技术联用的早期代表案例。该机器人每天工作近22小时,在8天时间里独立完成了668项生物材料实验,最终基于初始数据寻找到一种全新的固相+液相组合的化学催化剂。而对于有时效性要求的课题,如干细胞衍生疗法临床转化等,机器人更是成为连接早期科研、临床验证与工业制造的重要纽带。

图:基于贝叶斯算法驱动的实验室机器人

江山代有才人出:生命科学实验室自动化的变革

从工作站到检验流水线

工作站是第一代自动化产品,通过站内轨道连接多个基本功能模块,完成从样本前处理到检验检测的多步骤一站式操作。工作站国内市场售价在百万人民币级别,通常占地面积不大、集成程度有限,大多数企业有条件购买。因此它在包括药企、疾控中心、第三方检测中心、政府单位、海关、血液中心等多个生命科学相关场景中得到广泛应用。

图:哈美顿Vantage系列工作站

第二代自动化系统流水线(Total laboratory automation,简称TLA)常见于检验科,以生化免疫为主,主要协助医生完成全部的前处理、检测、结果报告和后续样品存储等全流程检验步骤。流水线通常占地面积较大,通过导轨串联起邻近的功能区,实现了全系统统一质控,能够有效降低实验流程中的人为误差和生物污染率。2021年全国范围内TLA存量保守估计已超过1,500条,以安图生物为代表的国内IVD上市公司与海外巨头贝克曼、罗氏厮杀激烈。

图:罗氏检验科流水线

前两代自动化技术在实现高通量、集成化的基础上,也存留着许多问题亟待优化,而这些弊端也是限制自动化技术推广到其他生科实验室,改造传统生命科学工具的重要影响因素:

类似于POCT的“garbage in,garbage out”,高度集成流水线上一小步的操作失误,往往会引发超数千个样本的破坏。以样品夹取为例,刚性的自动化夹爪在面对标准形状的实验室器皿时放置精度高、夹取速度快,但不同耗材的尺寸和材料上的微小差异极有可能使非自适应的设备丧失灵敏度,出现差错。每一个流水线环节都需要中央控制系统对诸多参数调参才能确保后续精确运行,无论是输入材料、设备型号还是校准等。检验科的回答是统一使用标准化塑料,但是否有更具包容性的解决方案?

自动化技术一旦无法兼容不断更新换代的生命科学工具、实验室软件、甚至是试剂耗材,便会影响到整个流程的后续优化。Charles Hawker等人指出,新的耐热聚合酶的出现淘汰了已经实现完整自动化的旧PCR仪,而384或更高精度孔板未来会不会对现有96孔板适配的protocol产生冲击尚不可知。对于协议变化程度较高的实验室来说,灵活性设计是一个重要因素,自动化流程需要为未来技术创新预留兼容空间,从而对实验室更有价值。

与其他行业一样,下游客户同样追求更高性价比和以用户为中心的解决方案,举例来说,赛默飞通常都把研发中心架设在海外,因此针对国内客户销售的产品不够定制化,往往附带冗余功能,或不支持后续可拆解模块的升级功能。过去几十年来,传统自动化广为人诟病的点也在于其高昂的价格,制约了其在学术界的推广。从自动化开发厂商角度,将针对特定项目开发的protocol逐步优化成标准模块,才能从根本上降低定制化产品的研发成本因此,模块化、标准化已成为横亘在niche market和蓝海市场空间之前最大的沟壑。

图:合成化学领域常见的自动化模块

AI+机器人,智慧实验室雏形初见

如前文所述,以AI+机器人技术为基础的第三代自动化技术将推动超级智慧实验室的发展。AI赋能的中央控制系统将允许客户按照自己的想法自由设计和更改实验流程,并通过动态调度,根据通量、实际进度和最佳效率要求,智能评估最佳配置和资源使用情况,最大程度优化实验进度至最佳效率,为客户带来吞吐量和计算效率的明显提升。以上功能的实现,需要AI引擎、移动平台、多模态传感器等对实验室实现全方位的数据收集。中控系统需要流畅接入第三方仪器,优化工作模式,避免出bug;通过视觉传感器、力学传感器等搜集实验全流程数据,通过平时观察不到或不着重分析的步骤对实验流程持续优化等。

在中控系统之外,AGV(Automated Guided Vehicle)机器人的引入为该领域插上了腾飞的翅膀。AGV机器人在能够在哪怕空间狭小的生命科学实验室里灵活移动,并能够更好地串联物理上更为分割的“独立功能区”。因此,第三代自动化系统将是真正意义上的“无人值守”实验室。

图:生命科学自动化的最终形态

百二秦关终属楚:我国生命科学自动化市场未来谁主沉浮

东风已至,腾飞的下游市场带来旺盛需求

我国科研服务市场潜在市场空间近6,500亿元人民币。自动化技术有望通过质量效率提升为市场带来20%的增量产值,即1,300亿元;如果再加上对传统人力科研服务近500亿元市场规模的充分替代,这将是一个拥有近2,000亿元潜在需求的由下游产业应用高度驱动的未满足市场。

合成生物学领域对自动化需求尤为明显。Ginkgo Bioworks是成立于2008年的美国明星合成生物学公司,其Foundary(可以理解为生物铸造平台)经历了4次技术迭代,目前已经通过中控系统控制实验室机器人,实现了其间所有工作流的自动化。其提出的Knight’s Law指出:每过一年Foundary的产出会翻三倍,而单位成本能减半,从而更快速地开拓高端代工和交付客户,实现“飞轮效应”。Ginkgo Foundry的高光时刻是2020年疫情后帮助优化了Moderna的mRNA生产效率:Ginkgo深度参与了mRNA疫苗的工程微生物设计与制造,为Moderna提供了大规模生产所需的mRNA疫苗原料。通过与Ginkgo合作,Moderna将新冠mRNA疫苗研发效率提升了2-5倍,产量提高了10倍以上。

图:Ginkgo Foundry发展历史

药物研发是另一个典型应用场景。最近十年,AI制药成为行业风口。默克、赛诺菲、GSK等药企均与人工智能平台开展合作,加速新药研发进程。但这种开发方式,包括对靶点、先导化合物的发现很大程度上基于此前积累的公开数据库,数据量有限且特异性明显,需要更多的合成数据来喂养AI系统。

图:知名药企药物研发实验室(左、中:BI;右:阿斯利康)

像Recursion Pharmaceuticals这样以AI制药起家的初创公司则利用自动化技术来生成训练数据,并保证数据质量的高度稳定。具体来说,Recursion的做法在于创建完全随机化的实验环境,并针对每一次自动化模拟记录实验过程中产生的所有数据。在这一过程中,机器人技术显著提高了数据捕获过程以及数据质量的准确性和可重复性,这是研究人员难以短期内通过手动操作完成的。

图:Recursion Robotic Lab

以史为鉴,海外自动化公司的发展经验

作为高度交叉的集成学科,生命科学实验室自动化的发展受多重因素影响。海外客户对产品定制化需求低,重视品牌形象和合规问题,使得大厂很容易通过推广标准化产品获得垄断地位。虽然mRNA实验等相对较新的应用场景需要更定制化的自动化解决方案,但总体来看,大厂仍然因为部署成本低形成良性经营循环。

但创新之火仍然四处蔓延,有一众企业另辟蹊径,试图发现商机。

机器人公司Strateos位于美国硅谷,由Transcriptic和3Scan合并而来,Transcriptic开发了第一个用于按需选取生命科学研究的机器人云实验室平台,3Scan则将自动化、机器学习和计算机视觉相结合,从组织样本中提取空间数据并创建详细的3D表示形式,并对复杂的解剖结构进行定量分析。因此,Strateos可以将化学、生物学和组织分析自动化到闭环机器人实验室中,以加速药物发现。2020年,Strateos开始与礼来合作,礼来先后投入累计超3亿美元,使用Strateos机器人云平台来提高生物学能力,实现自动化的化学合成循环。

图:礼来与Strateos合建的智慧实验室

以HighRes BioSolutions、Synthace、Biosero等为代表的公司则通过自研软件,统一现有的实验室自动化设备,以便能够在连续的实验流中执行完整的自动化protocol,对于这些厂商来说,软件系统作为轻资产,同样可以形成业务壁垒。但从业务拓展的度来看,基础设施是生命应用科学的入口,仅凭软件工具并不足以作为守门人,在国内市场反映得更为明显。

图:诺和诺德与HighRes BioSolutions合建的自动化实验室

十四五规划出台以来,行业对于自动化解决方案的进口替代这一问题尤为关注。疫情管控下,海外大厂面临沟通不及时等客观限制因素,加之相对较长的交付周期,都成为国产厂商崛起的利好条件。据笔者了解,部分此前采购国外方案的客户普遍反馈大厂方案基于之前海外成熟案例而少有定制修改,离客户需求仍有距离。更重要的是,由于行业特殊性,自动化解决方案提供商同时也扮演着客户方案规划和行业领路人的角色,与客户有着“一荣俱荣、一损俱损”的紧密绑定。因此笔者认为,国内厂商应当深入理解客户核心痛点,保持频繁沟通,同时应当组建包含研发技术人员、应用产品经理等在内的复合型团队,才能按时按质交付客户满意的自动化解决方案。


后记 | 一个90后游戏玩家眼中的自动化

写到这里,作为一位90后模拟经营游戏爱好者,笔者不禁想起千禧年之际发售的《主题医院》。把患者类比成实验室或者检验流水线上的样本,这类医院模拟经营游戏就要求玩家在一定的约束条件(医院/实验室总占地面积)下,对流程(患者就诊/样品实验)进行合理规划并打通各环节(初诊-复诊-住院-出院/样本储存-前处理-实验-后处理),最终实现结果不断优化(患者快速出院/实验效率高)。

虽然现代医疗系统已经在除疫情等黑天鹅事件外的绝大多数时间内保持着充足的抗风险能力,但作为来源于生活的艺术,游戏还是常常让笔者这样的新手玩家体会到“不同种类科室搭配不合理”“瞎规划用地导致患者就诊流程乱”“复诊排队长加剧患者病情恶化”等事件如何一步步压垮一座巨型医院的运营。

图:游戏经典播报之“Patients are reminded not to die in the corridors”

《主题医院》的工作组于公司被EA收购后解散,它的精神续作《双点医院》直到2018年才与模拟经营爱好者们见面。而生命科学行业的从业者们,至今也依然在等待基于自动化技术的无人值守智慧实验室,来提升他们的研发效率,加快创新进程。笔者衷心希望,本土厂商们能把握时代机遇,争做弄潮儿,让自动化技术引领的第三次生命科学行业工业革命,能尽快惠及下游各个应用场景。


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