药物涂层球囊,蓝海市场,蓄势待发 | 点石观察

市场规模: 2024年,超过百亿的市场规模,CAGR超过50%对标海外:中国市场刚刚起步,目前渗透率不到5%,然而发达国家渗透率超过20%,预期使用率接近50%医学驱动:支架植入术对血管内皮有轻微损伤,易发生支架内再狭窄风险;药物涂层球囊扩张术使药物作用于血管内壁,维持血管通畅效果更佳且不留异物在血管内,在血管内再狭窄ISR、小血管、分叉病变有明显优势,原发病变的扩展也不断探索验证。技术引领利润:心脏介入产品集采后降价明显,50-70%;药物涂层球囊作为新一代产品以技术优势产生较大溢价。


一、行业背景

1. 冠心病发病率上升,PCI介入手术数量增长超20%

冠心病,全称冠状动脉粥样硬化性心脏病,也称缺血性心脏病,是指冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。冠状动脉是唯一供给心脏血液的血管,当期随同全身血管一样的硬化,呈粥样改变,造成供养心脏血液循环障碍,引起心肌缺血、缺氧,即为冠心病。我国冠心病发病率呈上升趋势:根据《中国卫生和计划生育统计年鉴(2019 版)》,2018年中国城市和农村居民冠心病死亡率继续2012年以来的上升趋势,农村地区冠心病死亡率明显上升,到2018年已略高于城市水平。冠心病一般为药物缓解和手术治疗,药物只能够缓解,手术治疗为治疗最重要的方式。而手术治疗方式主要包括两种:一种是开胸后做搭桥手术,手术恢复时间比较长;另一种是微创介入手术,这种手术恢复快,创伤小,容易被患者接收,是目前主流的治疗方式,并得到了广泛认可。

微创介入手术主要是PCI手术,是通过微创的方式把支架放置在病变位置,撑开狭窄的血管,保持血管的通畅。并非所有的冠心病患者都适合使用心脏支架。常见的适宜使用心脏支架进行治疗的冠心病包括:急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、劳力型心绞痛、法洛四联症等。

根据国家卫计委PCI网络申报数据,2018年全国介入治疗病例增长较快,大陆地区冠心病介入治疗的总例数为915,256例 (同比增长 21.53%) (包括网络直报数据及部队医院数据)

图:PCI手术量(万例)


2.DCB实现冠脉介入不植入,主要应用于支架内再狭窄/小血管病变/分叉病变

从20世纪70年代至今,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已经成为冠心病治疗的主要手段,而随着支架使用数量的增长,支架内再狭窄(ISR)问题日益严重(ISR是指PCI后,随访造影结果显示支架内或支架两端5mm范围内的管腔狭窄程度> 50%),患者在DES植入后约有10%的概率导致各种类型的支架内再狭窄 (ISR)。目前针对ISR的治疗手段包括球囊扩张,再次植入金属支架或药物支架,动脉粥样硬化斑块切除术或血管内短距离放射治疗等。其中冠状动脉旁路移植术危险因素和禁忌症较多,可能引发再次ISR和其他多次支架置入风险(药物支架植入对于ISR病变,再次ISR的发生率可达20%),治疗更困难。

药物涂层球囊(DCB)作为新的介入治疗技术,实现了既治疗冠脉严重病变, 又不在血管中留下永久性或阶段性的置入物,避免了因置入支架引起的一系列问题,这种冠脉介入不植入的方式更受医生及患者所认同和接受,在欧美已经广泛应用。

图:DCB适用病症

注:1. 小血管病变:DCB列为中国专家共识优选方案;2. 分叉病变:DCB列为中国专家共识优选方案;3. 支架内再狭窄:DCB列为欧洲及中国临床指南首选治疗方式(IA级)

(1)DCB用于ISR:

现阶段欧洲及中国临床指南都推荐DCB作为治疗ISR的首选方式。现有研究认为,DCB治疗ISR优于单纯球囊扩张、置入BMS以及冠脉内放射治疗。2016年发布的药物涂层球囊临床应用中国专家共识指出,与普通球囊和DES相比,DCB在治疗ISR时显示出了更好的有效性和安全性。国家食品药品监督管理局已批准ISR为DCB的临床适应证。

(2)DCB用于小血管病变:

小血管病变(<2.8mm)由于其管径小、新生内膜增生严重, 支架植入比较困难,置入DES后支架内狭窄发生率高。使用DCB血运重建后,没有异物留在管内刺激内皮增生。在BELLO的研究中对182例小血管(<2.8mm) 病变患者随机置入DCB和DES,MACE发生率分别为10%和16%, DCB 治疗小血管病变效果优于DES。在治疗冠脉小血管病变方面,DCB能够限制气 压伤后内膜过度生长的时间并减轻小血管的炎症反应,拥有更均匀的药物释放。目前DCB已被欧盟批准用于治疗小血管病变。

(3)DCB用于分叉病变:

分叉病变的患者病情危重,介入治疗难度大、操作复杂、术中及术后并发症多、预后差,目前仍是PCI治疗中的难点。双支架技术操作复杂,ISR和血栓更易发生,同时双联抗血小板治疗的时间更长。DCB可对分叉病变进行PTA治疗,多组临床试验也显示DCB治疗分叉病变具有优势;DCB在治疗分支病变方面比其他技术拥有更低的再狭窄率。

(4)DCB 用于补救治疗:

DCB单独治疗主要用于冠状动脉夹层或支架置入后急性弹性回缩需要补救性治疗中,有研究支持对于无复流的冠状动脉夹层仅需要 DCB 血运重建即可取得良好的疗效。在冠脉新生病变中,DCB通过短暂的机械作用减轻斑块负担、减少血管收缩,通过持续的药理作用维持冠脉血流,单纯使用DCB治疗,或必要时联合BMS治疗可以取得较满意的疗效。

(5)其他适应症:

除了上述人群之外,DCB还可适用于高出血风险的患者,例如血友病、 既往出血史、胃溃疡、严重肾功能衰竭的患者;正在口服抗凝药物或近期进行外科手术的患者,例如心房颤动患者、置换人工心脏瓣膜的患者等;有血管内皮功能障碍或既往有亚急性支架内血栓史的患者以及拒绝体内置入异物的患者;在CTO治疗方面,DCB避免了延迟的支架内皮生长及血栓形成,拥有更好的远期效果;在治疗弥漫性病变方面,DCB的血管通过性更好并且无过多过长金属支架植入所造成的难以预计的远期并发症,同时取得与DES相似的临床效果。

 

表:药物涂层球囊其他适应症


二、产品基本情况

1. DCB结合球囊和药物洗脱技术,获高临床认可度

(1)简介药物涂层球囊(DCB)是传统球囊和药物洗脱技术的组合:药物涂层球囊由抗内皮增生药物(如紫杉醇、雷帕霉素)、药物载体和球囊组成。现阶段药物洗脱支架植入(DES) 仍然是PCI的常见手术方式,但金属支架植入后无法取出,5-10%的几率发生支架内再狭窄(ISR)。药物涂层球囊对小血管病变和ISR有着独特的优势,是一种避免永久植入的新技术,也可达到“介入无植入”的治疗效果。 

图:药物涂层球囊治疗ISR示意图

 

(2)DCB的治疗方式

根据冠脉夹层分型决定治疗策略:根据冠状动脉夹层的形态学特点及严重程度,目前统一按照美国国立心肺血液病研究所(NHLBI)标准分为A-F共6型。通过血管造影结果,结合预处理的情况,再决定下一步是否继续采用DCB治疗策略。

 

图:冠状动脉夹层分型

    普通球囊预扩张后使用DCB:在使用DCB之前,使用传统球囊进行预扩张,对病变处进行充分预处理,此后使用DCB对病变进行再次扩张,药物被均匀释放至病变血管内皮表面并随时间逐渐渗入。

(3)药物球囊对于冠脉再狭窄治疗优势明显,国内外临床认可度高

2010年,欧洲心脏病学会推荐使用药物球囊治疗裸金属支架再狭窄(IIA类证据);2014年,欧洲心脏病学会发布新版血运重建指南,推荐DCB为ISR的首选治疗方式(IA级);2016年,DCB中国专家共识IA级推荐药物球囊应用于ISR,另外指南优选推荐药物球囊用于冠脉原发病变(De-novo)包括小血管病变、分叉病变。

 

图:药物涂层球囊的使用流程

 

图:药物涂层球囊治疗冠脉疾病已获得多项指南际共识推荐

 

2. DCB实现冠脉介入无植入,相比DES优势明显

(1)药物释放均匀:

DCB扩张时,球囊壁与血管壁贴附紧密,抗增殖药物的释放区域较具有网格的支架更均匀,接触面积更大,有效避免药物非靶部位释放;同时药物球囊的载体分子具有亲间隔的作用,能够避免药物被血液瞬间带走,可以有效延长药物粘附和释放的时间。

(2)血管适应性强:

DCB无植入的特点减少了对原始血管结构的影响,保留原有动脉的解剖结构和柔韧性,减轻异常血流的剪切力,球囊通过病变的能力更强,在小血管病变、分叉病变及扭曲病变中更具优势。

(3)血栓风险降低:

DCB无金属支架和多聚物载体的残留,降低炎症反应,避免血管内皮化延迟,手术后晚期血栓的形成风险降低,双联抗血小板的治疗时间也同步缩短, 一般支架植入后患者需要服用抗血小板药物1~3年,而使用药物球囊扩张仅需1~3个月。

(4)可应对支架内再狭窄(ISR):

DCB治疗ISR时避免金属支架的再次植入,保留后续治疗的机会,是ISR首选治疗方式。

 

图:药物涂层球囊与药物洗脱支架对比

 

3. 全球上市DCB产品十余种,海外品牌居多数

全球已经上市十多种DCB球囊,2003年德国贝朗首个推出DCB产品,美国美敦力、德国百多力、波士顿科学、柯惠(后被美敦力收购)先后推出DCB,目前均使用以紫杉醇为基础的药物涂层。单纯紫杉醇涂层的DCB存在生物利用率较低的问题,目前临床常用的DCB产品均使用紫杉醇为基础的混合药物涂层,最早上市的DCB(SeQuentPlease,新普力)采用PACCOACTH技术,在紫杉醇基础上,添加亲水间隔物碘普罗胺,从而提高紫杉醇生物利用度、增加药物与血管病的接触面积、减弱药物分子之间的引力。

国内市场目前除进口贝朗 DCB 产品和远大医药凯德诺已上市外,国产企业中仅有大连垠艺、申淇医疗两家注通过。

表:国内外上市DCB情况

                                                                                           


三、市场规模

1. 中国PCI手术量提升空间大,预计2020年冠心病介入超100万例

    中国人均PCI手术量仍然较低,还有较大提升空间:与发达国家和地区相比,2018年中国人均PCI手术数量方面仍然落后,美国人均心血管手术数量为2907.3/百万人,日本为2242.0/百万人,我国仅为 655.9/百万人,与欧美、日本等发达国家对比约有 3~4 倍空间。

表:2018年全球主要国家及地区PCI手术数量(每百万人手术量)

 

在冠心病低龄化、人口老龄化、分级诊疗不断推进的背景下,预计未来3-5年 PCI手术仍将维持每年13%-16%左右的增长。以此估算,至2022年,我国冠心病介入例数将超过100万例,支架植入总量应超过200万支。冠心病介入患者年龄越来越趋于年轻化,中青年患者发生概率逐年增大。

2.  国内DCB市场利好,潜在规模超100亿

(1)国内销量预测

预计2019年全国 DCB 使用量5万条左右,其中贝朗新普利占较大比例。预测2020-2023年国内DCB使用量保持35-40%的快速增长。

(2)流行病学发病率统计方法

PCI手术中原位ISR发生率有10%。另外,PCI术中的分叉病变发生率约为15%-18%,小血管病变(直径2.25mm-2.75mm)发生率约为35%-40%。DCB作为ISR首选治疗方案,小血管病变、分叉病变的优选治疗方式,DCB 将在冠状动脉和外周介入领域实现快速渗透。假设国内药物球囊在DES药物洗脱支架原位ISR病变、分叉病变和小血管病变领域实现充分渗透,按2万元/枚算,市场空间约115亿元。

 

(3)按照再狭窄发病率计算2019 年原位 ISR 的病例数量由于 DCB 的合适适应症为支架植入原位再狭窄,支架植入后再狭窄如果再放置支架,则三次狭窄的概率会很高,目前主要是通过普通球囊来进行扩张,短暂解决问题。针对 DCB 在此类适应症的使用,统计 2000-2018 年 PCI 例数为 578 万例,则目前国内携带支架的人群数量为 578 万例,再按照例均 1.5 个支架计算,则 2000-2018 年植入的支架个数为 867 万个。支架内原位再狭窄概率 5~10%,按照 7.5%计算,则有 65 万例潜在的患者。2019 年,历史 PCI 手术带来的存量市场还有近 65 亿元。