导语

弗若斯特沙利文数据显示，2020年中国肥胖人口为2.2亿，预计到2025年中国肥胖人数将达到2.7亿。据WHO统计，2030年全球的肥胖和糖尿病患者将达到11.2亿和6.43亿，而中国成为世界上肥胖人数最多的国家。肥胖既作为一种独立的疾病威胁着人体健康，同时也是2型糖尿病、高血压、高血脂、脂肪肝、多囊卵巢综合症及心脑血管疾病等多种慢性疾病的潜在诱因。而儿童肥胖者在成年后发生糖尿病的风险更是体重正常者的24倍。

面对日趋庞大的超重及肥胖患者人群，目前的治疗手段仍存在疗效性不足与用药便利性低等问题，随着现代人减重意愿不断提升，存在巨大的未被满足临床需求。

2021年6月，由诺和诺德研发生产的用于减重的首款长效GLP-1RA（GLP-1受体激动剂）司美格鲁肽注射剂“Wegovy”获得FDA批准上市，卓越的减重效果受到了市场的追捧，目前几乎全球断货。Wegovy每周使用一次，有望达到68周减重约15%的效果。相较2014年获批的第一款GLP-1RA减重药物利拉鲁肽注射剂Saxenda的数据，减重效果实现了翻倍。此前，从未有减重药物达到这一疗效，甚至没能突破10%的数据。

良好的疗效使Wegovy 2022年前三季度的全球销售额高达4.97亿美元，第三季度销售额同比增长了123%。

2022年前三季度，即便在诺和诺德限制院外市场供货且肥胖适应症还没有获批的情况下，司美格鲁肽在中国地区的销售额也已超过15亿元人民币，不少肥胖人士求一支而不得，俨然成了减肥神药。

凭借优异的减重效果、较高的安全性及一周一次的良好依从性，司美格鲁肽已成为较能满足临床需求的新一代减肥药物，有望成为市场主流。GLP-1类药物在中国肥胖及减重的销售峰值预期将超过400亿元，是名副其实的下一代重磅单品。

其实除了新兴的肥胖症治疗领域，GLP-1RA目前的主战场是糖尿病治疗领域，帮助降低血糖水平，即糖化血红蛋白含量。研究表明，GLP-1RA还有其他健康益处，包括对血压、胆固醇水平和胰岛β细胞功能的积极影响。仅仅在糖尿病治疗领域，司美格鲁肽2022年前三季度的全球销售额达66.42亿美元，全年销售额有望超越度拉糖肽成为新的糖尿病药王。

横跨两大患者人数过亿的疾病领域，GLP-1RA已经成为生物医药行业当下最热门的赛道之一，GLP-1也成为继PD-1之后，创新药企争相追逐的超级靶点。坐拥千亿市场，如何在这场竞争中占得先机、长线布局，介凡君特邀聚焦代谢性疾病领域的创新药企，先为达生物的创始人潘海博士进行分享。

一、“不是所有的GLP-1RA都能做减重”

迄今为止，FDA共批准了5款药物用于超重和肥胖，分别为奥利司他（Xenical，Alli）、芬特明托吡酯（Qsymia）、纳曲酮安非他酮（Contrave）、利拉鲁肽（Saxenda）和司美格鲁肽（Wegovy），其中利拉鲁肽与司美格鲁肽为GLP-1RA类似物，也是仅有两种获批减重适应症的GLP-1RA。

其实，GLP-1RA用于糖尿病的治疗已有近20年的时间，虽然GLP-1RA能够通过减缓胃排空减少饥饿的频率，但对食物的渴望才是大多数人减重失败的关键原因。其实，GLP-1也可以通过激活位于中枢神经系统里的GLP-1受体，抑制食欲，降低饥饿感，帮助患者管住嘴，从容面对美食的考验。在控制食欲，降低内脏脂肪蓄积的基础上，具备减重能力的GLP-1RA同样可以抑制和减少脂肪合成，减轻炎症，从而有可能拓展适应症至NASH和其他代谢性疾病。

由于天然GLP-1半衰期只有3-5分钟，因此在药物设计中，需要引入长效技术，其中主流的技术路线为：1. 以司美格鲁肽为代表的脂肪酸修饰，2. 以度拉糖肽为代表的Fc融合蛋白修饰。但度拉糖肽在经过Fc融合蛋白修饰后，分子量增加至60kD，导致度拉糖肽入脑特性减弱，在糖尿病患者人群中的减重水平只有不足5%，FDA至今并未批准其减重适应症。

反观采用脂肪酸修饰的利拉鲁肽和司美格鲁肽，分子量仅4kD左右，3mg利拉鲁肽在56周治疗后患者平均体重降低7.4%（对应安慰剂组3.0%），2.4mg司美格鲁肽在经过68周治疗后患者平均体重降低14.9%（对应安慰剂组2.4%）。

礼来同样意识到了GLP-1RA药物在减重效果与脂肪酸修饰技术所展现的强烈相关性，因此在最新产品GLP-1/GIP双重激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）的设计上摒弃了Fc融合蛋白修饰的方式，同样采用了脂肪酸修饰的方式，在肥胖人群的3期临床实验中，最高15mg剂量条件组患者经过72周治疗后体重降低22.5%（对应安慰剂组2.4%）。

目前国内GLP-1RA研发企业中，具有脂肪酸修饰技术自主研发能力的公司屈指可数，其中先为达生物所开发的XW003是国内采用脂肪酸修饰路线临床进展最快的长效GLP-1RA，一周注射一次，是司美格鲁肽国内的直接对标，目前已经启动三期临床研究。XW003基于潘海博士在分子设计和工艺制剂开发方面二十余年经验积累，在司美格鲁肽基础上对脂肪酸的位置及氨基酸序列进行了定向优化，经过多轮候选分子筛选后获得。先为达深度探索了脂肪酸修饰对于GLP-1RA药物在组织分布、半衰期及生物利用度提升方面的功能。

二、“依从性和便利性是GLP-1RA药物的核心竞争力”

其实，脂肪酸修饰的GLP-1多肽类似物还有一个优势，就是可以做口服剂型。从一日数次的短效注射，到每周一次的长效注射，再到口服多肽，GLP-1RA药物总体的发展趋势显然在向着依从性更好、便利性更高的方向进步。潘海博士说，“大量的市场研究显示很多患者倾向选择口服剂型，可以随身携带，不必冷藏，十分便利。可以大大减轻患者，尤其是青少年肥胖人群对于疾病治疗的抗拒，提高了依从性，是最容易被患者接受的入门级、消费级产品。”

整理了司美格鲁肽口服剂型Rybelsus的销售增长情况后我们发现，慢性代谢疾病市场对于口服剂型存在强烈需求。2019年底，口服司美格鲁肽Rybelsus获得FDA批准上市，用于2型糖尿病的治疗。2020和2021年Rybelsus全球销售额分别为2.4亿美元和6.3亿美元，2022年前三季度销售额已超过2021全年，达到9.4亿美元，全年有望超过12亿美元。目前司美格鲁肽高剂量口服剂型正在进行三期肥胖症的临床研究，预计减重适应症获批后，口服剂型体重管理药物的市场会大幅增加。

目前对于GLP-1RA口服药物研发有两条技术路线选择，口服多肽和口服小分子。二者各有优劣：口服多肽是在注射多肽药物基础上增加口服功能性辅料，API不变，因此其成药性有保障，安全性高，但由于多肽药物在消化道内活性差，口服司美格鲁肽生物利用度仅1%，对于API的浪费严重；而对于口服小分子来说，因为GLP-1与GLP-1受体结合位点口袋较深，无法通过小分子直接正构激活，因此设计难度较高，经过三四十年的不断努力，最近大家才从辉瑞设计的第一代小分子变构激动剂Danuglipron（PF-06882961）的早期临床数据中看到了曙光。就算这样，Danuglipron还存在生物利用度低、半衰期短、hERG风险等问题。

因此两条路线孰优孰劣尚无定论，但从便利性上来说，小分子无疑更胜一筹，无需像口服多肽药物一样空腹给药，也更加适合与多种药物联合给药。

先为达是国内唯一同时拥有自主知识产权口服GLP-1多肽和变构小分子GLP-1RA的公司。两条口服管线均已进入临床阶段，初步临床结果显示口服多肽的生物利用度较司美格鲁肽约有3-5倍提升，口服小分子相比Danuglipron在半衰期和临床前安全性方面均有大幅提升。

三、“如何评价目前比较火热的双靶点、三靶点GLP-1RA类药物？”

礼来GLP-1/GIP双靶点激动剂Tirzepatide（替尔泊肽）今年6月公布了其肥胖适应症临床三期试验SURMOUNT-1结果，10mg和15mg剂量组减重效果达到21.4%和22.5%，是药物治疗首次达到减重20%以上，一时间各种双靶点、三靶点药物成为关注的焦点。

潘海博士向我们指出了几个似乎被大家所忽视的问题：

1. “君臣关系”

所谓多靶点药物都是以GLP-1 为主靶点，其他靶点作为辅助来设计的，换句话说GLP-1 是“君”，其他靶点不管GIP 还是GCGR, 都是“臣”。如果GLP-1 部分不能起主要减重作用的话，多靶点药物很难成药。

2. 疗效是否来自于剂量增加？

我们发现在替尔泊肽5mg剂量组中，72周体重降低效果为16.0%，与安慰剂组相差13.6%，基本上与2.4mg司美格鲁肽68周治疗效果体重下降12.5%持平【1】，虽然15mg替尔泊肽能够降低22.5%的体重，但是提升3倍剂量，副作用也有所提升。中国肥胖人群的平均体重并不像欧美人那么高，是否值得选择仍需评估。另外，诺和诺德也已经启动司美格鲁肽高剂量组（8mg和16mg）的临床试验，来应对替尔泊肽的挑战。

3. 药物靶点之一GIP受体激活的作用机制究竟是什么？

不像GLP-1RA药物机制清晰，GIP临床上调节体重的原理尚无明确定论。除了GIP受体激动剂正在作为减重药物来研发，GIP受体拮抗剂同样也作为减重药物正在临床研究过程中。

对于作用尚不完全明确的靶点，靶点的激活程度或许会成为影响药效和安全性的关键因素。因此相比于双靶点药物，采用两种激动剂联用的组合疗法更有利于在临床试验中摸索出最佳的药物配比，从而确定最佳的复方制剂。诺和诺德GIP激动剂和司美格鲁肽联合治疗糖尿病合并肥胖患者的二期临床正在进展中，先为达在此类联合疗法中也有布局，有望在2023年年初进入一期临床研究。

4. GLP-1/GCGR 双重激动剂中GLP-1 和GCGR 的比例至关重要

此外，目前在研多靶点管线中，另一个常见的靶点是GCGR胰高血糖素受体，礼来、信达生物、默克、勃林格殷格翰、阿斯利康已进入临床阶段。对于这些药物来说各个受体的激活比例同样非常重要。GCGR激动剂机理相对明确，一方面可以提高血糖，同时可以提高基础代谢率。一旦GCGR激动剂效应过高，很可能就掩盖了GLP-1RA的降糖疗效。另外有研究表明【2】，GCGR受体激活会明显增加心率，这对于本身心脏压力较大的肥胖患者来说存在一定风险，相当多的GLP-1/GCGR 双重激动剂折戟于早期临床研究中。

代谢疾病的龙头企业诺和诺德先前有多个双靶点和多靶点的药物在临床研究中， 后来由于安全性或者有效性方面的原因抛弃了所有这类药物， 而采取单激动剂和司美格鲁肽联合使用的临床策略；而另一龙头企业礼来则坚定的采取多靶点药物的策略。这种情况有点像抗体领域中双抗还是抗体的组合疗法之争。潘海博士表示，孰是孰非，现在判断还为时过早，要看临床上的安全性和有效性，大概率未来两种策略都会存在。

四、“科学的体重管理强调多重获益，并非体重下降越快越好”

潘海博士认为，为了达到科学减重的目标，平衡收益与风险，应针对不同人群的临床需求，采取差异化的减重方式。例如，在欧美人群中较常见的重度肥胖（BMI>35）的人群，需要迅速降低体重20-25%以上，更适合采取双靶点或联合疗法，虽然伴随在靶点安全性方面可能面临一定风险，但体重迅速降低的临床获益也许更大。而轻中度肥胖（BMI>28）和超重伴随并发症的人群（BMI>24），在中国等亚洲地区较为多见，对于这类中等肥胖人群而言，减重10-15%左右完全可以达到其需求，可以采取相对安全且有效的疗法进行治疗。同时针对初始体重不太高或者已经成功减重但仍需维持疗效的人群，可选择口服的剂型，口服片剂更有利于患者在减重的后期进行体重维持，依从性更佳。

或许减重并不是一个好的说法，体重管理才是科学的表述。究其本质与所追求的目标是身体得到多重获益包括降低体脂，血糖、血压等多个参数，从而降低心脑血管疾病发生率。而科学的体重管理才是创造健康生活的最佳方式。

在体重管理领域，先为达的管线疗法布局完整，以GLP-1长效注射剂为切入点，开发口服剂型提高便利性，同时开发联合疗法，为不同减重需求的人群提供差异化的用药选择，是国内聚焦体重管理创新药物的研发企业。

目前先为达XW003长效注射管线已经完成临床2期研究，正在启动针对中国人群的糖尿病和肥胖症的3期临床研究；两条口服管线XW004和XW014均已进入临床一期，预计2023年上半年获得POC数据；联合疗法的开发已完成临床前研究，即将申报IND。

关于先为达

先为达是一家处于临床阶段、专注于慢性代谢性疾病的创新药公司，当前聚焦在体重管理创新药的开发，研发管线包括长效注射GLP-1多肽类似物XW003（临床3期）、口服GLP-1多肽类似物XW004（临床1期），口服小分子GLP-1RA XW014（临床1期）以及以GLP-1为主的联合疗法。先为达开发了多项包括脂肪酸修饰和口服多肽在内的专有技术，并依托以上核心技术平台建立了一系列药物研发管线。

先为达创始人潘海博士，国家级领军人才。拥有丰富的创新药物研发经验，主持、参与多个重磅药物的研究开发，获得15项以上国内外IND，两个一类新药上市证书，并承担多项国家重大新药创制科技专项课题研究。2017年成立杭州先为达生物科技有限公司，迄今成功融资超过13亿人民币，并将多个项目推到临床阶段，其中两个进入三期临床。

【1】Ozempic drug label

【2】Mukharji, A., Drucker, D. J., Charron, M. J., & Swoap, S. J. (2013). Oxyntomodulin increases intrinsic heart rate through the glucagon receptor. Physiological reports, 1(5), e00112. https://doi.org/10.1002/phy2.112