翻译 | Nina
责编 | 黑水仙 风动子
本期Cell发表2篇Previews、1篇Review、11篇Articles和4篇Resources。本篇重磅综述回顾了对子宫内膜异位症病因理解的最新进展，讨论当前的诊断和治疗前景。首次实现实时观测单个新生RNA分子的合成和剪接动态性，使人类对于转录、剪切等过程在单细胞水平上进一步增加了时间维度，为mRNA疗法领域开辟新思路。通过单细胞蛋白活性分析，发现了一种罕见的未知的巨噬细胞，其与肾透明细胞癌复发紧密相关，为开发治疗肾癌复发的候选靶标奠定基础。
一、重磅综述——子宫内膜异位症：病因学、病理学和治疗前景
本篇是来自英国爱丁堡大学的Philippa T.K. Saunders教授发表的Review。子宫内膜异位症是一种与不孕症相关的常见疾病，会导致许多女性的慢性疼痛。它的定义是子宫外存在类似子宫内膜的组织。尽管该疾病的病因和自然病程仍不确定，但激素、神经和免疫因素都与导致症状发展的机制有关。因为需要手术来明确诊断，所以在症状出现后通常会有很长的诊断延迟。目前治疗子宫内膜异位症的干预措施疗效有限，且存在不可接受的副作用和风险，且症状复发率高。本篇综述回顾了对子宫内膜异位症病因理解的最新进展，讨论当前的诊断和治疗策略，突出当前的临床试验，并探讨最近的研究成果如何为识别子宫内膜异位症生物标志物，并开发有效的保留生育能力的非手术疗法。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.008）
投资预期：辅助生殖市场的前景可期子宫内膜异位症在全球育龄妇女患病率约为10%，高达35%-50%的患者出现慢性骨盆疼痛或不孕。
全球约有1.8亿患者，市场规模高达几十亿美金。据报道，亚洲女性的子宫内膜异位症患病率高于欧美及非洲女性。菲律宾、印度、日本女性的子宫内膜异位症患病率为15.7%，显著高于欧美女性的5.8%。子宫内膜异位症通常引起生活质量的下降，影响患者的性生活、心理及其社会行为。子宫内膜异位症的病因尚不清楚，而且无法治愈。目前，内异症患者主要采取手术或者药物治疗，尽管手术治疗可改善其相关疼痛、生活质量和性功能，却容易引发肠道、泌尿道和血管并发症。内异症患者在长期治疗过程中，无论是否接受手术治疗，均需要药物治疗以改善疼痛症状和预防复发。子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，异位内膜与正常位置子宫内膜一样，受卵巢分泌的雌激素、孕激素的影响，故均认为采用激素降低体内雌激素水平，以达到闭经和促使异位内膜萎缩是治疗该症的有效药物疗法。目前的标准治疗促性腺激素释放激素类似物虽然可以缓解疼痛，但同时引起炎症副作用，包括骨质疏松，潮热等，因此无法长期使用。临床急需疗效确切、副作用低的新疗法。
核心技术痛点：长期激素治疗副反应明显，急需开发创新靶点的非激素药物
由于内异症极易复发且需要长期治疗，而临床上目前可获得的药物因其有效性和耐受性问题，往往无法支持长期用药，目前该病的治疗仍面临巨大挑战。寻找耐受性好、不良反应低、依从性更佳的具有创新靶点的非激素药物尤为重要。
国内投资案例：和其瑞医药完成5600万美元的B轮融资Hope Medicine Inc.
（和其瑞医药）成立于2018年，位于南京，是一家致力于源头创新、科学驱动型的创新药研发公司，围绕女性健康、内分泌和心血管三大疾病领域，针对目前各项临床未被满足的需求，通过自主研发和License-in双驱动模式，进一步建立多样化研发管线。和其瑞与拜耳公司(Bayer AG)就开发与产业化靶向泌乳素(PRL)受体的单克隆抗体签署一项全球独家许可协议。该抗体的潜在适应症包括男性与女性脱发症、子宫内膜异位症、以及其它慢性疾病。依照许可协议，和其瑞医药将基于拜耳的知识产权，在全球开展靶向泌乳素（PRL）受体的全新抗体的开发和产业化；拜耳将获得首期预付款、开发里程碑、商业化里程碑和阶梯式销售提成。目前，HMI-115已在欧盟完成I期临床试验，安全性良好，即将启动雄激素性脱发、子宫内膜异位症的全球多中心II期临床试验。2021年5月，和其瑞医药宣布完成5600万美元B轮融资，本轮融资由启明创投、远翼投资共同领投，弘晖资本与创新工场跟投，老股东挚信资本持续加持，浩悦资本担任本轮融资的独家财务顾问。本轮投资将会为和其瑞即将开启的MRCT国际二期临床研究和产品线建设提供强有力的支持。
二、首次实现在内源基因中实时观察剪接动态性：新生RNA的动态成像揭示转录动力学和随机剪接位点选择的通用原则
本篇是来自美国国家癌症研究中心的Daniel R. Larson团队发表的Article文章。RNA聚合酶和剪接体的活性是造成人类细胞中mRNA丰度和同工型组成异质的原因。然而，尚未描述这些内源基因协同作用的酶复合物动力学。研究人员建立了一个准基因组规模的平台，可用于实时观察单个新生RNA分子的合成和动力学。研究人员发现所有观察到的基因都显示出转录爆发。研究人员还观察到单个细胞中单个内含子的去除动力学变化较大，这与确定性剪接位点的选择不一致。U2AF复合物的转录组范围内的足迹、新生RNA分析、长读测序和套索测序进一步揭示了内含子内部广泛的随机递归剪接。研究人员提出并验证了统一的理论模型，可用于解释转录和普遍随机剪接位点选择的一般特征。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.012）
在去年新冠疫情爆发后，核酸药物mRNA疫苗的快速研发，使得核酸药物领域崭露头角。国内外资本瞄准其庞大的市场空间及发展潜力，纷纷布局，核酸药物的研发成为全球炙手可热的领域。核酸类药物则是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。核酸药物其本质是从转录水平进行基因沉默或激活治疗。与传统蛋白水平发挥作用的药物相比，核酸药物只需改变排列核酸的碱基序列，就可以研发不同的药物，其开发过程简单、高效、生物特异性强；与基因组DNA水平的治疗相比，核酸药物没有基因整合的风险，在治疗时间节点上也比较灵活，在不需要治疗的时候可以停止用药。其中，mRNA疗法是通过外源导入mRNA来纠正基因表达缺陷或异常，或将表达抗原蛋白的mRNA制成疫苗。mRNA成本低、表达蛋白快，且没有基因整合风险。且一旦靶点确定，mRNA药物的发现和设计可程序化推进；mRNA药物理论上可以覆盖包括单抗、细胞治疗、基因编辑在内的所有当前最热门的新技术。
mRNA的体内递送系统是目前最大的技术瓶颈，相较于分子量较小的siRNA和ASO等核酸药物，mRNA的递送难度更大，更具挑战性。国内投资案例：mRNA新药研发企业“斯微生物”获近2亿美元新一轮融资2021年6月3日，mRNA新药研发企业“斯微生物”宣布正式完成近2亿美元新一轮融资。本轮融资由招商健康、红杉资本中国基金、景林投资、药明康德共同领投，奥博资本、尚珹投资、国新国同、招银国际、凯利易方资本、光远资本、清松资本、投资等专业医疗健康投资机构跟投。易凯资本在本次交易中担任首席财务顾问，多维海拓，雅法资本担任联席财务顾问。本轮融资所募集资金将主要用于加快新冠疫苗临床研究、GMP生产车间的建设、以及扩充研发管线。斯微生物（Stemirna）于2016年在上海张江成立，由美国MD Anderson肿瘤中心的博士团队归国创建，是目前国内领先的mRNA疫苗企业。其核心技术包括：（1）mRNA合成平台，IVT-mRNA是一种利用DNA模板在体外合成mRNA的一种新型技术；（2）LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台，是比传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子的技术平台。
三、单细胞蛋白活性分析揭示与肾癌复发相关的巨噬细胞
本篇是来自哥伦比亚大学欧文医学中心的Charles G. Drake团队发表的Article文章。肾透明细胞癌（ccRCC）是一种异质性疾病，其术后病程可变。为了组装全面的透明细胞肾癌（ccRCC）肿瘤微环境图谱，研究人员对来自未经治疗的ccRCC切除术的肿瘤和邻近肿瘤组织的造血和非造血亚群进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。研究人员利用VIPER算法对单细胞蛋白质活性进行定量，并通过与流式细胞术进行比较验证了该方法。该分析确定了关键的TME亚群及其主要调控因子和候选细胞之间的相互作用，从而揭示了无法通过基因表达分析检测到的临床相关人群。具体来说，研究人员发现了以TREM2/APOE/C1Q上调为特征的肿瘤特异性巨噬细胞亚群，并通过空间分辨、定量多光谱免疫荧光进行验证。在大型临床验证队列中，这些标志物在手术后复发的患者的肿瘤中显著丰富。因此，该研究确定了TREM2/APOE/C1Q阳性巨噬细胞浸润是ccRCC复发的潜在预后生物标志物，也是候选的治疗靶标。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.038）
本篇是来自北京大学的杜鹏教授团队发表的Article。自建立第一株胚胎干细胞（ESC）以来，实现在功能和分子上与体内卵裂球相当的全能细胞体外培养仍具有巨大挑战性。研究人员发现，小鼠胚胎干细胞（ESC）剪接体抑制能够驱动多能到全能状态的转换。使用剪接抑制剂Pladienolide B，研究人员可以在全能的ESC上实现稳定的体外培养，这在分子水平上与2细胞和4细胞卵裂球（被称为全卵裂卵球样细胞TBLC）相媲美。小鼠嵌合检测与单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合表明TBLC具有强大的双向发育能力，可产生多种胚胎和胚外细胞谱系。在机制上，剪接体抑制导致多能基因的广泛剪接抑制，而几乎不含短内含子的全能基因被有效剪接并转录激活。这项研究提供了一种捕获和维持全能干细胞的方法。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.020）
