翻译 | 加一
责编 | 黑水仙 风动子
本期Cell共发表4篇Previews、1篇Review、2篇Resource和13篇Articles。本期Cell首次发现癌症免疫治疗疗效自我限制的现象：CTLA-4抑制剂导致肿瘤内Treg细胞过度增殖，使得患者处于免疫抑制状态并持续对抗免疫介导的肿瘤排斥，这可能会抵消癌症患者的抗CTLA-4治疗的疗效。通过绘制单细胞水平的人类流感疫苗免疫的表观基因和转录图谱，研究人员发现接种 AS03 佐剂的大流行性流感疫苗可以诱导骨髓细胞的持续表观基因组变化，导致抗病毒状态和对异源病毒的保护。另一单细胞转录组分析发现基质细胞在牙周炎中过度活化，从而募集免疫细胞特别是中性粒细胞，促进炎症发生，可见单细胞技术的应用和单细胞图谱的绘制正站在科学发现的前沿。
本篇为哈佛大学医学院的Thorsten R. Mempel团队发表的Article文章。该研究使用活体成像技术发现，抗癌药物抑制CTLA-4分子并激活CD8和CD4效应T细胞，从而杀死癌症。然而，CTLA-4抑制还会导致Treg细胞的扩增，从而降低免疫疗法的效果。Foxp3阳性Treg细胞促进免疫肿瘤耐受，但其免疫抑制功能在肿瘤微环境中如何调节尚不清楚。他们使用活体显微镜来描述为肿瘤浸润性Treg细胞提供关键激活信号的细胞相互作用。Treg和Th细胞与APC相互作用的差异不是由TCR亲和力的内在差异所驱动，而是由Treg细胞引入TME的变化驱动的。该研究在临床前肿瘤模型中证实，Treg细胞在常规树突状细胞（cDC）上表达共刺激蛋白CD80和CD86。Treg细胞通过利用其对CD28共刺激信号的依赖性来不断调整其群体大小，以达到耗尽CD28配体CD80和CD86的目的。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.027）
投资预期：CTLA-4抑制剂开发前景可期，未来两年本土产品有望实现上市
CTLA-4又称为CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度同源性。CTLA-4抗体为多种疾病的免疫治疗提供了新的方法，是目前免疫检查点疗法的重要靶点之一。根据新思界产业研究中心发布的《中国CTLA-4抑制剂行业市场深度评估及2021-2025年投资可行性咨询报告》显示，2011年4月，伊匹木单抗获得FDA批准上市，这是全球首个获批上市的CTLA-4抑制剂，截止到目前，全球也仅有此一款CTLA-4抑制剂成功上市。2021年6月10日，伊匹木单抗获得中国国家药品监督管理局批准在中国上市，成为中国首个获批上市的CTLA-4抑制剂。伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中发挥的作用较大，目前临床中伊匹木单抗主要与PD-1抗体联合治疗。
近年来，全球涉及到CTLA-4靶点的在研药物在不断增加，其中阿斯利康的Tremelimumab有望成为第二款上市的CTLA-4抑制剂。从国内来看，目前我国CTLA-4抑制剂行业处于技术累计的阶段，多家企业已达到临床试验阶段，包括康宁杰瑞的KN046和KN044、四川百利药业的SI-B003、祐和医药的YH001、齐鲁制药的OL1706、信达生物的伊匹木单抗-IB1310等。随着国内企业研发实力增强，未来两年我国有望实现本土CTLA-4抑制剂上市，同时伊匹木单抗在国内顺利上市，也将激励国内企业继续深入研究CTLA-4抑制剂。
核心技术痛点：CTLA-4抑制剂自我限制其疗效，抗癌效果可能降低
随着肿瘤免疫治疗逐渐成为临床靶向药物研究开发的重要方向之一，越来越多的肿瘤免疫治疗基因靶点进入研发视野。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应，而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。然而，免疫检查点只是多层次调节机制系统的一个组成部分。调节性T细胞（Treg）的活性构成了另一层免疫调节。CTLA-4抑制剂导致肿瘤内Treg细胞过度增殖，使得患者处于免疫抑制状态并持续对抗免疫介导的肿瘤排斥，这可能会抵消癌症患者的抗CTLA-4治疗的疗效。
国内投资案例：
祐和医药
2018年3月，祐和医药完成1.2亿元B轮融资，由招银资本领投，本草资本跟投。本轮融资将支持祐和医药开展创新抗体药的临床前研究，推进产品的国际及国内临床申报。
祐和医药隶属百奥赛图集团旗下全资子公司，专注临床开发，聚焦于免疫治疗领域，构建起针对十多个靶点的强大研发管线。现阶段两个研发产品分别获取了美国和中国临床批件，三个研发产品进入澳洲I期临床，两个研发产品即将进入中国I期临床，以及一个研发产品的合作开发，为祐和医药的发展奠定了坚实基础。2021年3月4日，祐和医药宣布其抗CTLA-4抗体(YH001)联合君实生物抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)在澳洲I期临床研究剂量递增阶段显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。YH001是一款以CTLA-4为靶点的单克隆抗体，通过提高机体自身针对肿瘤细胞的免疫应答，强化肿瘤微环境中调节性T细胞(Treg cell)的去除，从而达到治疗多种肿瘤的目的。
本篇为斯坦福大学的Bali Pulendra研究团队发表的Article文章。新的证据表明表观基因组在免疫中起着重要作用。基于此，他们在单细胞水平绘制了人类流感疫苗免疫的表观基因和转录图谱。研究结果表明，接种 AS03 佐剂的大流行性流感疫苗会诱导骨髓细胞的持续表观基因组变化，导致抗病毒状态和对异源病毒的保护。单细胞ATAC-seq分析显示，接种疫苗后，AP-1靶向位点的染色质可及性降低，单核细胞在表观基因组上表现出明显的亚群。接种AS03佐剂的H5N1大流行性流感疫苗后也观察到类似的效果。然而，这种疫苗也刺激单核细胞和MDC中干扰素反应因子位点的染色质可及性持续增加。这些结果表明，疫苗接种刺激先天免疫系统的持续表观基因重塑，并揭示AS03作为表观遗传佐剂的潜力。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.039）
投资预期：表观遗传学检测应用广泛，大有可为
本研究使用scATAC-seq和scRNA-seq构建了TIV在表观基因和转录水平的天然免疫应答的单细胞景观，揭示了细胞的表观遗传格局及其对疫苗接种的反应。scATAC-seq作为表观基因组的新技术，逐渐被大家熟知，揭示了细胞水平的表观基因组差异，助力表观遗传新机制的发现。
在疾病领域中，DNA甲基化影响到基因的表达，与肿瘤的发生密切相关。表观遗传对于早期肿瘤的筛查和早期治疗至关重要。以肝癌为例，应用表观遗传学技术可实现较其他现有检测技术更好的肝癌早期筛查和辅助诊断。另外，表观遗传学技术应用于临床不仅能提高肝癌的早期诊断率，还能及时监测术后肝癌的复发和转移。同时，该技术不仅可应用于肝癌领域，其在肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等的诊断中也具有潜在的临床应用价值。
核心技术痛点：表观基因组的关键问题需要单细胞水平解释
表观遗传学将基因组与其功能输出联系起来，通过影响细胞读取基因组的方式，来影响其转录输出。在表观遗传学中，一些关键问题只能通过单细胞水平的表观遗传学分析才能够解释，例如表观遗传异质性相关的细胞之间的转录异质性。单细胞表观基因组作为多组学技术之一，功能强大，可以记录不同层次的基因组输出。但由于表观遗传信息形式多样，可以存在于DNA共价修饰、组蛋白转录后修饰、染色质的可达性、染色体域的高阶构象，需要多种生化方法来进行剖析。单细胞表观遗传学分析依赖于新方法的开发，目前已开发出的基于原有的BS-seq、ATAC-seq和Hi-C的单细胞方法可从不同角度解读表观遗传基因组的奥秘。
国外投资案例：
Omega Therapeutics
2021年3月30日，Omega Therapeutics宣布完成1.26亿美元的C轮融资。所获资金将用于推动候选药物OTX-2002的开发，并用于继续开发Omega的表观遗传编程平台和生产基地的建设。
Omega创立于2017年，由Flagship Pioneering孵化，致力于从表观遗传方向调控基因的表达。基因组中的IGD（Insulated Genomic Domains）是天然调控基因及其表达的系统，且具有通用性，Omega创建了能特异性靶向IGD的药物开发平台。Omega在人类基因组中发现了大约15000个IGD，并创建了1个基因组“邮编”系统对其进行了分类，从而将IGD作为药物靶点来开发表观遗传调控药物。2021年1月，Omega公布了首个候选表观遗传调节剂OTX-2002，也是业界首个可编程的（programmable）表观遗传药物。OTX-2002可特异性调控c-myc（MYC）基因的表达，在肝细胞癌（HCC）临床前模型中，OTX-2002能显著下调MYC的表达。
Bluestar Genomics
2021年5月14日，Bluestar Genomics完成7000万美元的C轮融资，参与本轮融资的投资机构包括Prosperity Capital Management，Pathology Asia Holdings (Pathology Asia)以及一家位于旧金山的风险基金和一家位于美国西海岸的大型多元化资产管理公司等。
Bluestar Genomics是一家创新公司，致力于开发下一代表观基因组方法以早期检测癌症。Ｃ轮投资在很大程度上是因为Bluestar Genomics突破性技术平台的推出，该技术平台采用了机器学习技术与5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）结合的方法来检测多种器官中癌症病灶。最近在 Nature Communications上发表的两项研究中，该公司的创新方法得到了积极结果。该公司专有的非侵入性胰腺癌检测方法获得了美国FDA的突破性医疗器械认定。Bluestar Genomics将新颖的表观基因组学技术与其创新的机器学习架构相结合，以应对诸如癌症检测等最紧迫的挑战。
本篇为来自来自美国哈佛医学院、麻省理工学院和布罗德研究所的研究人员的Article文章。他们发现这种抑制和兴奋之间的微妙平衡至少部分是由高度专业化的小胶质细胞亚群维持的，它们在抵抗感染和清理细胞碎片方面的作用是众所周知的。这项研究在小鼠身上进行，首次揭示了这群特殊的免疫细胞能够精细地检测抑制性突触并专门与抑制性突触接触。他们首次发现，某些类型的小胶质细胞被招募到某些类型的突触，并以一种非常特异性的方式与它们接触。先进的成像技术揭示这种接触是通过位于小胶质细胞表面的GABA受体发生的，并使这些细胞与释放GABA的抑制性突触精确接触。这一过程是通过三个步骤进行的：移动、识别和摄取。他们发现对GABA敏感的小胶质细胞吞噬抑制性突触的方式与这些细胞吞噬病原体或细胞垃圾的方式很相似。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.018）
本篇为美国国家牙科与颅面部研究所的Niki Maria Moutsopoulos团队发表的Resource文章。该文通过单细胞转录组分析发现基质细胞在牙周炎中过度活化，从而募集免疫细胞特别是中性粒细胞，促进炎症发生。口腔黏膜是接触异物的第一个部位。口腔会不断暴露于携带过敏原、微生物、食物颗粒等的水、食物和空气中，还需要经受因为咀嚼带来的微小损伤。尽管面对如此的复杂环境，口腔黏膜遭受感染的几率却很小，在伤口愈合方面效率也非常高，大多数伤口会在没有感染的情况下迅速愈合。口腔黏膜的这一特点发生的机制尚不清楚。为了了解组织特异性病理生理学，他们编制了健康人和牙周炎患者口腔粘膜的单细胞转录组图谱。他们揭示了口腔粘膜组织的复杂细胞图谱，并确定了具有促进抗菌防御和中性粒细胞募集的炎症特征的上皮细胞和基质细胞群。他们发现口腔黏膜中的中性粒细胞比例明显高于其他屏障组织，并且表明牙周炎中基质细胞的过度活化与免疫细胞特别是中性粒细胞募集密切相关。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.013）
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