行研 | 再生医学干细胞疗法，小小的种子种大大的梦想

再生医学是一种寻求修复、替换或再生人体细胞、组织和器官功能的医学分支。通过刺激体内的修复机制，使身体可以修复自身，或者使用工程方法在体外创建可移植的组织和器官，然后将它们植入体内，使人体恢复正常功能。

再生医学按成熟程度大致可分为三个方向，生物再生材料、干细胞修复、器官再生。1）生物再生材料：用于骨修复、口腔修复、医美等；2）干细胞修复：基于干细胞技术，修复原本不可再生的组织和器官；3）再生器官：基于干细胞、生物3D打印等技术，开发人造的组织器官，包括人工血管、人工肾脏、人工胰腺等。

图2：再生医学按应用领域分类

硬组织更多的起到支撑作用，强调强度耐久性相容性，运用工程学材料学可以相对容易得解决问题，而软组织形式特殊功能复杂，要实现功能的修复则更难，这也是产业界和研究界在积极探索的方向，孕育着一个巨大的市场。

对于软组织器官，药物治疗是目前最主要的开发方向，而细胞治疗又是其中最具前景的方向。根据弗若斯特沙利文统计，在再生医学整体市场结构看来，小分子和大分子药物仍然是开发最多的治疗形式。小分子和大分子药物治疗基于靶点理论，对许多疾病依然无计可施，存在适应症范围小、副作用大等弊端，对于一些机制不明的疾病，更显得束手无策。

干细胞就像一颗魔法种子，有无限的可能，我们找到了一些，也从未停止寻找新的干细胞，同时希望去驯化这些干细胞为人类所用。

（1）人口老龄化：据World Bank数据整理，全球老龄化人口占比从2000年的6.8%增长至2020年的9.41%。与此同时，中国的老龄化人口占比也从7%增长到13%，增长速度高于全球平均水平，且差距逐渐拉大。预测中国老龄化人口水平将于2035年突破20%大关，于2050年激增至27.9%。随着全球人口老龄化趋势的加剧，与年龄相关的疾病（如心血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病等）的发病率也随之增加，这提高了对再生医学技术的需求。

图5：全球/中国65岁及以上老年人占总人口比重

（2）医疗技术的进步：包括组织工程、干细胞疗法、基因工程等新兴科技的进步，使得再生医学领域的治疗手段日益增多，治疗效果也在不断提高。

慢性病和创伤的增加：由于现代生活方式的改变，慢性病的发病率上升，此外，工伤和交通事故等也使得需求创伤后恢复和再生治疗的人数增加。

（3）慢性病和创伤的增加：由于现代生活方式的改变，慢性病的发病率上升，此外，工伤和交通事故等也使得需求创伤后恢复和再生治疗的人数增加。

（4）再生医学行业持续的资本流入：中国再生医学行业发展仍在早期，但是近年来受到诸多资本市场投资机构的青睐，在小分子&大分子药物、细胞技术、组织工程等多个领域被资方关注。根据美国再生医学联盟ARM的统计，2021年再生医学领域融资额高达231亿美元，全球有1308家公司正在积极开发再生医学领域。

COPD是具有气流受限特征的一种慢性疾病。这种疾病与肺部炎症有着直接的关系，它会引发到肺脏部位，可以引起全身的不良反应。

图7：正常人与COPD患者肺泡对比图

国内2018-2019年COPD患病人数由1.03亿人增长至1.04亿人，约为全球患者人数的1/4。随着年龄的增长及吸烟、空气等多重方面的影响下，患病率不断提升，预计到2025年中国COPD患病人数约为1.09亿人左右。

图8：全球及中国COPD患者数量及增速

COPD当前的主要治疗目标是减轻症状，改善生活质量和降低死亡率。其中药物治疗是COPD治疗的主要环节，包括使用支持气管扩张剂、皮肤质类固醇、抗炎药、抗菌药等。长效支持气管扩张剂可以改变良好的神经功能和病状，减少急性加重。但是现有的药物治疗只能通过改善肺通气功能来减轻COPD的症状，对肺换气功能无效。

图9：COPD现有治疗药物方案

但是根据发表在2014年11月12日《自然》（Nature）杂志上的研究工作，再生医学在COPD治疗上存在巨大潜力。由Jackson实验室的Frank McKeon博士和Wa Xian博士领导的一个研究小组，发现了某类肺干细胞（称为p63+/Krt5+肺前体细胞）在疾病损伤后的肺脏再生中发挥重要作用。通过研究人员开发的新系统证明，丧失这些 p63+/Krt5+肺干细胞的小鼠无法从H1N1感染中正常恢复，并且显示出了肺部疤痕、氧交换能力受损的症状。而p63+/Krt5+肺前体细胞移植后，小鼠的肺纤维化得到抑制，呼吸功能显著提高，生存率显著提高。

图10：肺前体细胞移植前后纤维化和生存率改善对比

2018年，同济大学左为教授团队在国际上率先报导了利用成年人体肺干细胞培养和移植技术再生肺脏的突破性工作。这项工作的完成使人肺再生成为现实，中国也率先完成了世界首例成体肺干细胞移植。根据论文介绍，研究人员发现只有从肺部支气管来源的成体干细胞才具有再生肺脏的功能。而其它部位来源的干细胞，无论是上皮组织干细胞还是间充质干细胞，都不具备再生肺组织的功能。并且研究团队成功在患者肺部支气管上皮分离出 SOX9+阳性的肺脏干细胞并将其应用于临床实验中。根据图C、D可知，患者2经细胞治疗后，增厚的支气管壁变薄了；通过 FEV1、FVC 和 DLCO/VA 指标测量，术后 3~12个月，两名患者在移植后的肺功能均有显着恢复且保持良好。

图11 自体SOX9+ BC移植：试验性临床研究

（A）培养的SOX9+ BCs来自于两例支气管扩张患者。（B）显示移植到患者1/患者2每个肺叶的SOX9+ BCs (×107)数量。5个肺叶被标记为不同的颜色，注意患者1十年前进行了左下肺叶切除术。（C）连续CT扫描显示患者2自体SOX9 + BC移植1年后支气管扩张（黄色方块）的恢复区域。（D）两例患者肺功能和运动能力的测量：FEV1，FVC，DLCO/VA显示为绝对值和预测水平的百分比> 80％被视为正常

综上所述，目前功能性成人肺结构可以通过组织特异性干细胞/祖细胞的原位移植重建，这或许可以在不久的将来转化为成熟的再生治疗策略。

（2）DKD（糖尿病肾病）：糖尿病致命合并症之一，无针对性药物

糖尿病肾病是由于长时间患糖尿病而导致的蛋白尿以及肾小球滤过率(GFR) 进行性降低。 我国的发病率亦呈上升趋势，已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

据国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据显示，截至2021年，全球约有5.37亿的患者。中国糖尿病患者人数达1.41亿人，发病率高达12.8％，相当于每10个人里就有1个糖尿病患者。其中，90%以上是2型糖尿病。

图12 全球及中国糖尿病患者数量

流行病学调查结果显示，糖尿病患者中慢性肾脏病（CKD）的患病率为27.1%~83.6%，20年以上病程的糖尿病肾病患者发展为终末期肾病的发生率为40.8/1000人年。因目前并未有糖尿病肾病患者数据的统计，我们按照糖尿病患者数量的20%保守测算糖尿病肾病患者的数量，可知至2045年，全球糖尿病肾病患者的数量预计可达1.4亿人，中国约为3500万。

图13 全球及中国糖尿病肾病患者数量测算

糖尿病肾病现有的治疗手段主要为支持性治疗，至今尚无有效的治疗手段。根据糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南2021，应推荐所有糖尿病肾病患者进行合理的降糖治疗，如SGLT-2i和GLP-1RA，同时控制血压、血脂、蛋白尿及尿酸，如沙坦类或者普利类降压药（RAS阻断剂）、列净类降糖药（SGLT2抑制剂）以及第三代醛固酮受体拮抗剂（非奈利酮）。但是传统的药物仍然难以逆转肾脏结构的损伤和肾功能的持续下降。

但是截止到2022年，糖尿病肾病的治疗有望在再生医学领域取得突破性进展。ProKidney公司的ReACT细胞疗法，已经获得了美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）资格，且在81名第2型糖尿病慢性肾病患者中，证实在ReACT治疗后18个月，一半患者肾过滤率（filtration rate）有所改善，且无不良反应。目前延缓II型糖尿病肾病的适应症已进入临床3期。

苏州吉美瑞生医学科技有限公司(Regend Therapeutics)成立于2015年，专注于前体细胞的人体器官再生医学领域。公司拥有的上皮组织前体细胞技术（简称R-Clone技术）属国内首创、国际领先，多项科研成果已发表于Nature、Cell、Protein&Cell等国际知名学术期刊。当前基于R-Clone技术开发了多管线产品，涉及慢性阻塞性肺病COPD、特发性肺纤维化等各类急慢病呼吸系统疾病、糖尿病肾病、移植肾修复等疾病。