来源 I 分子设计（ID:gh_4a8e2c6cbed4）
2023年4月14日，宇道生物（Nutshell Biotech）联合上海交通大学团队在美国化学会期刊Journal of Chemical Information and Modeling上发表了题为“Research and Evaluation of the Allosteric Protein-Specific Force Field Based on a Pre-Training Deep Learning Model”的论文。该研究提出基于蛋白变构效应开发专有力场的概念，并获得了首个适用于捕捉蛋白变构效应的分子力场，命名为APSF（Allosteric Protein Specific Force Field）。
在生物体内，蛋白等生物大分子始终时刻动态变化，并随其功能所需进行构象调整，涉及变化尺度从解折叠-折叠大规模外部运动，到分子干预中的内部精细诱导契合。变构（Allosteric regulation）是生物大分子普遍存在的一种生物学调控方式，通过底物活性位点外的变构位点（Allosteric site）干预来触发构象动态变化，实现向上或向下功能改变。2010年以来，随着ASD大数据驱动的变构机制研究和方法突破，变构位点调控有望成为一种药物设计技术，面向酶激动剂、家族蛋白亚型选择性、蛋白互作及耐药发生的难成药靶标，获得了多个上市变构药物的验证，如Asciminib等。然而，已发现活性分子大多来自随机发现，可用于分子设计的变构位点少有识别，尤其是在蛋白构象动态变化中成药性较好的隐式变构位点（Hidden/Cryptic allosteric site），更是转瞬即逝难以捕捉。在蛋白等生物大分子的动态变化研究中，分子动力学（Molecular dynamics simulations，MD）是一种模拟生物大分子在溶液中变化规律的计算方法，通过分子力场（Force field）驱动生物分子运动，从而发现实验所不能获得的一些构象。由于蛋白在变构过程中不仅发生分子内通讯，而且构象变化产生的位点空腔出现更为短暂，造成传统力场难以捕捉，如能针对变构效应的上述特征去开发专有分子力场，不仅有助于阐明变构机制并捕捉隐式变构位点，更为重要的是，为难靶靶标的原创新药突破提供了药物设计的研发源头。
针对这一重大科学问题，宇道生物与上海交通大学的科学家团队从分子力场底层知识框架出发，基于宇道AlloMatrix变构体系数据，通过Deep Learning人工智能算法进行大规模力场参数优化，发展创建了变构特异性力场APSF，在PDK1、CDK2、EGFR、EED等8个体系测试中，有效捕捉到变构效应，成功了复现这些体系中的浅层变构位点，并挖掘出传统力场难以识别的隐藏变构位点和深层变构位点，实现了对变构效应的高效精准发现。
在对力场的系统测试中，相较于传统Amber和Charmm力场，APSF对蛋白体系的变构构象采样效率更高、对变构位点出现捕捉的程度更准，表明该力场不仅有效提升蛋白变构机制的探索和研究，也可用于位点识别及变构分子发现，为变构构象驱动的药物设计方法发展奠定了坚实的底层生物大分子理论计算基础。
Xiaoyue Ji, Xiaochen Cui, Zhengxin Li, Taeyoung Choi, Ying Wang, Wen Xiao, Yunshuo Zhao, Jinyin Zha, Jian Zhang, Hai-Feng Chen, Zhengtian Yu. Research and Evaluation of the Allosteric Protein-Specific Force Field Based on a Pre-Training Deep Learning Model. J Chem Inf Model. 2023, doi: 10.1021/acs.jcim.2c01369
