检验医学是与信息打交道的学科，检验活动为临床医生的决策提供约70%的信息。检验实验室的发展伴随着获取信息、处理信息手段的进步。人类在过去的70年里，用仪器对手工检测进行大部分替代，“手工作坊”得以成为现代化检验实验室。那么，属于未来的信息处理方式会是什么样，从何处开始，又将如何塑造检验实验室？
医学检验可追溯至6000多年前的远古时代，人类通过观察尿液是否吸引蚂蚁，来识别“糖尿病”患者。17世纪，化学方法检测尿液中的蛋白、胆红素开启了“临床化学”；显微镜则带来了“细胞学、微生物学检验”，这些操作往往由临床医生手工完成。
现代检验医学始于20世纪50年代。当时，Coulter发明电阻抗法微粒子技术用于血细胞计数；Skeggs发明了单通道、多通道连续流动式生化分析仪。此后的数十年内，各种（半）自动化仪器问世，将检验人员从繁琐的手工操作中解放出来。
检测过程的自动化，降低了检验人员操作与判断的难度。因此，与疾病相关新指标，新方法学在科研中被发现，通过自动化检测设备进入临床。
中国在这一阶段处于追赶状态，20世纪80年代半自动检测设备才引入中国；90年代开始，检验室从提供“三大常规”发展为具备生化、免疫、分子、临检、微生物诸多亚组的现代化实验室。现在来看，大型综合医院检验科基本达到或接近国际同类水平。由于起步晚、底子薄，国产设备厂商仍在苦苦追赶进口厂商的布局（图1），寻求院内替代的机会。
图1 2019年中国IVD细分市场国产率（三甲医院高端检验设备进口占比超80%）
如今，检验实验室基本完成检测的自动化；方法学上，类似PCR设备广泛入院的时机恐难再现。这也意味着，临床检验“菜单”扩容机会有限。
放眼全球，老牌厂商已经在方案层面展开竞争，将样本处理全程纳入自动化范畴，如Siemens、Roche、Beckman Coulter、BD等。流水线系统可分为模块化流水线（TTA）和全实验室自动化（TLA）。TLA是全方位的自动化实验室系统，对企业的硬件、软件、整合能力要求极高，目前为海外巨头垄断（表1）。国内企业起步晚，以级联或TTA形式切入，尚无TLA提供能力。
表1 TLA壁垒高企，供应商为海外巨头
如此，“单模块”自动化的时代，似乎进入尾声。
全球专家对未来的检验做出了诸多预测（表2）：自2016年始，人工智能成为众多学者眼中未来检验室的重要元素。究其原因，人工智能是信息处理领域的颠覆式创新技术。特别是在依赖人处理信息的环节，人工智能表现出了超强的辅助作用，这让检验自动化触及“智能自动化”的边界。
表2 关于检验医学的未来预测
“检验专家”的角色，让AI+检验充满了可能性。我们有机会想象一个不需要人工采样、不需要人工转运，自动质控，智能系统管理全实验室的场景（图2）。未来的实验室会是专家级“大脑”统筹思考下，高度自动化的，生产信息的基地。检验项目将依据患者的临床症状、基因信息、历史检测等，更趋精准、个性化；单样本单项目的分析，将被整合，转变为患者为中心的综合分析；检验结果也不再是传统的“报告单”，而是智能审核后的结果分析，疾病提示，风险预测……
图2 无人值守的智能检验实验室
然而，临床实验室本质上是生产临床决策信息的基地，在院内更是成本中心，智能化革命必须伴随生产力提高。政策、营销动力，难以维持智能化实验室的宏伟布局。
因此，这场革命亟需一点火花，它会是在价值链中，人的价值高度重要的地方；会是在传统自动化难以触及的地方。这火花不会是样本转运，不会是智能采血，也绝不是实验室环境管理系统。
纵览检验全局，自动化时代的“异类”—细胞形态学，仍高度依赖人工，有望成为AI+检验率先落地的场景。细胞形态学项目覆盖临检及病理，需要经验丰富的检验师制片后在显微镜下阅片判读。由于传统自动化设备无法解决判读难题，亟需“检验专家”介入，改变手工的局面。
从远景来看，细胞形态学迈入自动化，意味着TLA最后的堡垒被攻克，样本的全流程从技术上可以不经人手。AI+形态学，打通的是检验实验室的未来之路。
细胞形态学在临床上主要是血液、体液、液基细胞、组织病理等样本的显微镜检查，覆盖面极广，包含三大常规（血、尿、粪检查）、白带、精液、染色体检查、病理诊断等诸多项目。2019年国内市场规模已近200亿元，约占检验市场的20%；全球市场近千亿元（表3）。
表3 2019年血液、体液及病理诊断市场概况
这部分市场的自动化程度极低，样本处理及阅片判读高度依赖检验人员（表4）。仅尿液、粪便由于成分简单，自动化镜检程度达到50-60%，但准确率有待提高；而更多的检验常规项目，如白带、精子、血球、痰液、染色体、液基病理，90%以上均依赖人工镜检，自动化程度极低。
表4 细胞形态学项目未满足需求评价
自动化程度低下，使得临检组成为“不受欢迎”的岗位（图3）。（1）检验人员需接触白带、精液、尿液、粪便等样本，长期处于严重异味环境。（2）步骤繁琐耗时，阅片效率低。单个样本计数和识别分析需花费 5-20 分钟，人力成本极高。（3）细胞形态学复杂，部分细胞为动态，难度高，对阅片经验要求高。且人测存在人为误差、易污染等缺陷，结果无法互认。
图3 检验科血球、男科镜检现状实拍
而在临床中，镜检是形态学诊断的金标准，是绕不过的一关。尽管像血球这样的领域，有五分类等初筛手段，但在触发复检规则、复诊等条件下，仍然需要镜检。2005年，WHO涂片复检协作组调查发现，每天有25%～30%的标本需显微镜复检。但目前不少医院的复检率低于5%，极易造成误诊、漏诊。
2019年美国细胞形态学镜检市场规模30亿美金，目前全球尚无能够完全解决镜检自动化的产品，多为血球领域的阅片机单品方案（CellaVision、Scopio Labs），仍有很大的需求缺口未被满足。海外公司也在积极寻找细胞形态学人工智能解决方案，能提供全流程解决方案的公司有望拓展全球化市场。
事实上，形态学领域一度是自动化的前沿阵地。血球、尿液、粪便、妇科实现了一定程度的自动化，但远未能满足临床需求。
以妇科白带分析为例，目前市场上主流的全自动镜检产品，由于其采取图库比对的技术原理，整体检出符合率仅达50-70%，针对致病菌、滴虫识别率不足50%，临床长期使用率不高；另一方面，其他半自动产品仅能实现干化学的自动化，需要人工涂片、镜检判读，效率低下。临床医生迫切希望能够出现集成干化学和镜检一体的全自动产品，同时细胞整体检出符合率高于90%。
从样本量最大的血球来看，上世纪50年代，通过电阻抗技术原理设计的血细胞计数仪问世；70年代实现了全血细胞计数；90年代三分类血液分析仪开始应用；自本世纪初，全自动五分类血液分析仪走入常规检验。这些仪器通过体积、电导和激光散射原理，利用细胞特性进行区分。这种区分对于常规细胞识别率非常高，但对于特殊细胞力有不逮，在触发复检规则、复诊、儿科等情况下，需进行人工镜检。
临床目前仅有一款阅片机CellaVison，单台需百万元，常搭配希森美康的血球流水线（含五分类、推片、染片、CRP等），普通二级、三级医院无法承担（表5）。同时，由于CellaVison采用图库对比，而不是机器学习，需要大量数据和图库进行比对。异常细胞仅有50%准确率，临床使用仍有较大的提升空间。临床上对于性价比更高、识别准确率更高的国产阅片机需求很大。
表5 2019年某省妇幼保健院全自动血液分析系统中标公告
血球案例生动地反映了形态学自动化的历史发展路径。早期，利用理化性质，间接对细胞作简单分类，可绕过形态识别难题。但这种分类必然存在大量限制，对于理化性质接近的成分分辨能力有限，只能作为过筛手段，阳性样本必须通过显微镜复检。后期，图像识别技术发展，一些厂商借助图库对比等方法，尝试代替镜检。但由于图库对比的固有缺陷，依赖人力从大量的图片样本中总结30-50个有限的图库特征，再人为的设定每个维度的阈值，无法像人工智能全覆盖，也容易产生误差。
而在白带、精液、染色体等领域，依据理化性质难以区分成分，自动化进程难以开启。
总而言之，智能的不足，细胞形态学领域仅存在极为有限的自动化，其判别高度依赖高年资的检验师。
人工智能的研究涵盖机器人、语言识别、图像识别、自然语言处理和专家系统等多个领域。其中，以卷积神经网络为标志的深度学习是驱动近年来AI爆发的核心，它突破了非结构性数据分析的瓶颈，尤为擅长分析图像信息，在细胞形态学领域可谓天作之合。
从人工智能的三大要素：算法、数据、算力来说，人工智能+检验，特别是细胞形态学检验，已经到了发展的关键转折点（图4）。2012年深度神经网络——DNN技术在图像识别大赛中一举夺冠；2014年， Facebook基于深度学习的DeepFace项目，人脸识别准确率已达97% ；2016年AlphaGo以4:1的比分击败李世石，深度学习的热度一时无两。人工智能在各项领域的应用得到探索。
与此同时，与人工智能算法数据处理相关的芯片，如CPU、GPU、NPU、TPU蓬勃发展；机器 学习软件平台，包括Caffe，TensorFlow，Keras，PyTorch等的出现，将机器学习常用算法和模型封装成固定的组件，降低了机器学习的门槛。
随着能够实现大规模并行运算且低成本的底层硬件技术的发展（视觉传感器，用于捕捉和分析视觉信息；AI芯片，加速深度神经网络、机器视觉等算法的处理），以及通用AI技术平台包括计算机视觉、智能语音、自然语言处理、机器学习等综合解决方案的推广，人工智能进入快速商业化落地阶段。
图4 AI+检验处于关键转折点
在2017年后，人工智能+医疗成为行业热点，创新产品不断推出，相关规范不断完善。特别是2020年，FDA批准了Scopio Labs一款AI辅助血液体外诊断的产品。该公司凭借该产品已获8,400万美元融资。
AI+细胞形态学，有望使高年资检验师从繁复的阅片工作解放出来，为医院带来成本节约、运营效率提高、医疗质量提升的综合效益。
合适的场景只是个开始，走通商业模式是关键考验。参考AI+影像的发展轨迹，让医院购买并形成持续付费极难，特别是在影像设备为大型厂商垄断的情况下（图5）。
图5 AI+影像的商业变现模式
相比影像，细胞形态学场景显然缓和许多，由于大量依赖人工，并没有严重的仪器占位效应，厂商有机会实现硬件+耗材一体化方案。事实上，这也是部分国产厂商“碰壁”后的教训（表6）。从付费方面，仅有AI软件，医院付费意愿薄弱；一些厂家为软件配备了简单的扫片机，但也只是一锤子买卖；只有符合IVD逻辑的硬件+耗材方案，解决全流程问题，才可落地可持续。
表6 AI+检验商业落地的不同阶段
更为重要的是，阅片部分离开前面的样本处理环节，价值极为有限。一方面，人工智能需要标准化的处理流程，高质量的图像，脱离标准化谈算法不切实际；另一方面，单检测模块并没有解决临床面临的异味严重、处理繁琐等问题，临床需要的是“样本进，结果出”的方案（图6）。
图6 样本主要耗时在前处理环节
在部署端，由于医院信息的保密需求，无法采用云服务器，因此需要考虑模型的轻量化与结果的实时性。并且实现模型运算的前提，是采用普通的GPU，将成本控制在医院可接受的范围内。
符合全流程智能自动化、低成本的解决方案，契合临床需求，并且易于向流水线形式延展。形态学流水线，能够全自动检测样本，提高运行效率；避免人工处理标本中的差错；减少因与样本接触带来的危害。参考其他检验流水线经验，北京协和医院，引进流水线后近一年，实验室的效率显著提高，人力成本显著降低（表7）。
不仅如此，通过标准化提高，提高医疗质量，解决检验实验室质控盲点，助力等级医院评审等评估工作。同时，标准化方案、数据化可追溯的结果，打破形态学结果互认的鸿沟，提高了医疗资源的利用率。
表7 北京协和医院流水线引进一年后带来的实验室效率提升
星星之火，可以燎原。细胞形态学的落地将带动人工智能+检验全局的发展，开启智能化检验时代。
人工智能时代，检验实验室将会是高度智能自动化，实现无人值守（图7）。细胞形态学作为最后一块拼图，将与生化免疫流水线、微生物流水线、分子诊断流水线一起，构成样本处理、检测的主要区域。样本传送与后处理可以传送轨道或AGV形式实现；对接HIS与LIS系统，AI可以自动验证报告，进行初步审核；全实验室智慧互联，质量控制将更为精细、快速、简便，节约质控成本的同时，提高检验质量；基于检验数据的 AI也有望模拟临床诊疗思维，成为强大的辅助工具。
图7 无人值守智能检验实验室构成
由于信息生产方式的巨大提升，数据挖掘将焕发巨大的活力。相比那些备受瞩目但缺乏临床实用性的新型标志物，大量常规检验指标的诊断价值可能被无意忽略了，在智能医疗时代迫切需要被重新认识和开发。对检验结果和病情诊断数据的深度挖掘，可以将传统检验指标的用途推陈出新；或对纷繁的检查项目进行筛选，精简项目组合。而在本身数据量极大的领域，如基因测序，高通量组学数据+人工智能为生命科学带来无限可能。
检验医学经历了70年自动化进程，将开启全新的智能化时代。人工智能+检验，将通向高度自动化的，无人值守智能实验室。仰望星空，脚踏实地，现阶段能够抓住人工智能突破契机，打通细胞形态学人工困境，将是绝佳的破局点，也是国产企业引领全球的机遇。
瑞图生物成立于2017年，总部位于深圳，是一家能提供人体全标本、全流程、全自动化、全智能化检验产品的创新型企业，基于人工智能新一代DeepCell引擎，打造无人值守智能检验实验室，重构医学检验场景。核心产品涵盖血液、白带、精液、染色体、尿液、粪便、痰液、组织等8大类全标本系列产品。
CellaVision成立于1994年，总部位于瑞典。开发、营销并销售市场领先的用于血液和其他体液常规分析的图像分析系统。公司在开发用于健康和医疗护理的细胞和细胞变化的自动图像分析的软硬件领域具有核心竞争力。它开发并营销白细胞和红细胞的自动分类系统，以及分类的教学和质量保证软件。
迈瑞医疗是中国最大、世界领先的医疗器械以及解决方案供应商，主要产品覆盖三大领域：生命信息与支持、体外诊断以及医学影像。其血球流水线目前外采CellaVision阅片机，正积极布局血球人工智能镜检产品。
武汉兰丁智能医学股份有限公司成立于2000年，公司主要从事于人工智能癌细胞诊断研究、生产、销售、临床筛查服务等业务。其自主研发的人工智能宫颈癌筛查诊断技术与互联网结合，已为中国千万妇女提供高质量低成本的宫颈癌筛查服务。
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