Cell专栏 | CXCR家族再添肿瘤免疫新靶点,为细胞疗法提供新思路【期刊号:2021年第184卷第17期】

翻译 |  Nina

责编 | 卜喜平 风动子


导读

本期Cell发表3篇Previews、13篇Articles和1篇Resourse。通过验证CXCR6表达和IL-15反式呈递对于肿瘤微环境中效应CTL的存活和局部扩增,揭示趋化因子受体CXCR6是T细胞介导的肿瘤免疫反应关键因素。首次揭示自身免疫性疾病系统性红斑狼疮可能是由红细胞(RBC)发育过程中的缺陷引发的,红细胞的线粒体清除缺陷导致系统性红斑狼疮产生,这一发现可能会开辟对红斑狼疮治疗的新方法。在癌细胞中核糖体单ADP -核糖基化的修饰会通过影响翻译过程并维持蛋白质稳定,为卵巢肿瘤等提供了新的治疗靶点。


一、CXCR6定位细胞毒T细胞以接收肿瘤微环境的关键存活信号

PAPER 01

本篇是来自美国马萨诸塞州总医院的Thorsten R. Mempel教授课题组研究人员发表的Article文章。针对肿瘤的细胞毒T细胞(CTL)反应由干细胞样记忆细胞维持,记忆细胞自我更新但也产生类效应细胞。后者逐渐失去抗肿瘤活性并获得表观遗传固定的低功能状态,导致肿瘤耐受。研究表明,干细胞样CTL向效应子样CTL的转化涉及主要的趋化重编程,包括趋化因子受体CXCR6的上调。这些受体将效应子CTL定位在肿瘤基质的离散血管周围生态位中,该生态位被CXCR6配体CXCL16的CCR7+树突细胞(DC)密集占据。CCR7+DCs也表达和反式呈递存活细胞因子白细胞介素15(IL-15)。CXCR6表达和IL-15反式呈递对于肿瘤微环境中效应子样CTL的存活和局部扩张至关重要,以在进展不可逆的功能障碍之前最大限度地发挥其抗肿瘤活性。这些观察结果揭示了一个细胞和分子检查点,它决定了抗肿瘤免疫反应的强度和结果。(摘要)(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.015)

投资预期:肿瘤新靶点CXCR4,为肿瘤免疫疗法开辟新道路

人体在防御和清除入侵病原体等异物时,免疫细胞会发生定向趋化,某些能引起这种功能的物质称之为趋化因子。趋化因子是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白,具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力。趋化因子分为四个主要亚家族:CXC、CC、CS3C和XC。趋化因子都需与趋化因子受体(G蛋白偶联受体)相互作用以发挥其生物学效应。

在已发现的趋化因子受体中,CXCR4与肿瘤细胞的关系最为密切,具有趋化免疫细胞、维持免疫细胞的动态平衡等生物学作用。该受体首先被发现为HIV的共同受体之一,此后也被发现在多种癌症中表达,包括乳腺癌,前列腺癌,肺癌,结肠癌和多发性骨髓瘤。CXCL12是CXCR4的一种配体,通常由骨髓、肝、肺、淋巴结以及受损或病原组织中基质细胞分泌。CXCR4/CXCL12轴促进肿瘤细胞增殖、血管生成,并逃逸免疫系统的监控进行扩散,目前在超过48种肿瘤细胞中已检测到CXCR4高表达。

当CXCR4受体大量存在于癌细胞上时,能促进癌细胞的迁移,从而为癌症发生转移奠定基础;癌症转移通常难以治疗,某些癌症患者常常会引发次级肿瘤的产生而表现预后不佳或死亡。CXCR4受体同样也参与到了炎症的发生过程中,炎症中心会释放炎症趋化因子,在淋巴结中,趋化因子能确保免疫细胞在其膜上形成多种CXCR4受体,在这些受体的帮助下,免疫细胞就能定位炎症中心并迁移至此。诸如CXCR4此类受体就是药物研发中的重要靶点结构,其提供了一个全新的,从癌细胞保护性的微环境中动员癌细胞进入血液循环系统的靶向方式,以克服肿瘤患者的复发和转移。

核心技术痛点:降低对免疫系统和造血功能的影响仍需不断探索

CXCR4对多种肿瘤的生长、侵袭、血管生成、转移和对治疗药物的耐药性起重要作用。CXCR4拮抗剂可以改变肿瘤与基质的相互作用,减少肿瘤生长和转移负担。但持久或长期对CXCR4/CXCL12轴进行抑制将可能引起患者免疫系统的风险和造血功能障碍的副作用。能否真正靶向抑制该通路,而降低副作用,仍需不断的开发探索。

国外投资案例:X4 Pharmaceuticals完成5500万美元私募融资

X4 Pharmaceuticals在2014年成立于美国波士顿,其专注于开发治疗罕见病的新型疗法,以改善免疫细胞传输。该公司的口服小分子制剂是趋化因子受体 CXCR4拮抗剂,具有治疗多种罕见疾病的潜力,包括原发性免疫缺陷(PI)和癌症。

2020年2月,该公司主导产品mavorixafor(口服CXCR4抑制剂)已获得FDA的罕见儿科疾病指定,用于治疗WHIM综合征。目前,Mavorixafor正在全球关键性3期WHIM临床试验中进行研究,用于治疗12岁及以上的WHIM综合征患者。2021年3月,X4 Pharmaceuticals, Inc.宣布已同意在私募投资公开股权融资中向某些机构认可的投资者出售总计6,321,837股其普通股,包括购买普通股的预出资认股权证。该公司预计在扣除给配售代理的费用和应支付的其他发行费用之前,此次总收益约为5500万美元。此次融资包括新投资者Abingworth、Altium Capital、Driehaus Capital Management、Lincoln Park Capital、Monashee Investment Management和Sio Capital以及现有投资者Bain Capital Life Sciences、Ikarian Capital和OrbiMed。收益预计将用于其管线的临床开发、业务开发活动、运营资本和一般企业用途。


二、系统性红斑狼疮中红细胞线粒体滞留引发人类髓细胞依赖性的I型干扰素分泌

PAPER 02

本篇是来自美国的威尔康奈尔医学院的Virginia Pascual团队发表的Article文章。新的证据支持线粒体功能障碍导致系统性红斑狼疮的发病机制。研究人员表明,哺乳动物红细胞生成的标志——程序性线粒体清除,在系统性红斑狼疮中是有缺陷的。具体来说,研究人员证明在人类红细胞成熟过程中,一个由缺氧诱导因子(HIF)介导的代谢开关负责激活泛素-蛋白酶体系统(UPS),该系统先于线粒体的自噬清除,并且是自噬清除的必要条件。这一途径的缺陷导致系统性红斑狼疮患者体内携带线粒体红细胞(Mito+RBC)的积累,并与疾病活动相关。抗体介导的Mito+RBC內吞通过激活巨噬细胞中的cGAS来诱导I型干扰素(IFN)的产生。相应地,同时携带Mito+RBC和调理抗体的系统性红斑狼疮患者显示出最高水平的血液IFN刺激基因(ISG)特征,这是系统性红斑狼疮的一个明显特征。(摘要)(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.021)

投资预期:I型IFN受体信号得到逐步验证,临床转化潜力无限

系统性红斑狼疮(SLE)是一种具有极强异质性的自身免疫性疾病。患者体内产生大量自身抗体,可引起包括疼痛、皮疹、疲劳、关节肿胀和发热在内的一系列症状,并发展为伴有肾脏、心脏、肺、血液、神经等多个器官和系统受累。超过50%的SLE患者会出现由疾病或现有治疗引起的永久性器官损伤,这会加剧疾病相关症状并增加死亡风险。在过去的几十年里,超过100个与SLE相关的易感基因位点被确定。可能参与SLE发病机制的基因可大致分为四类:参与淋巴细胞功能的基因、参与先天免疫信号传导的基因、参与DNA清除和补体通路的基因以及导致肾脏损伤的基因。其中,通过I型IFN(干扰素)受体(IFNα RII)信号转导是SLE发生的一个分子标志。

目前临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗虐药及生物制剂等。对于生物制剂,已上市的仅有两款生物药,分别是Benlysta(GSK)和泰它西普(荣昌生物)。Belimumab是唯一在FDA和CDE都批准的新药;泰它西普目前只有CDE批准,用于8分以上的SLE病人的治疗。Benlysta是近七十年来FDA批准的首款SLE治疗药物,是一款靶向B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的人源化IgG2λ单克隆抗体,通过与血清中可溶性BLyS结合并阻断其与B细胞上的受体结合,抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化,从而减少血清中B细胞产生的自身抗体,达到治疗SLE的目的。泰它西普(商品名:泰爱)是全球首个获批用于治疗SLE的“双靶”生物制剂(融合蛋白),通过抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达,抑制异常B细胞的成熟和分化,从而降低机体自身免疫反应,达到延缓疾病进展和减少复发的目的。2021年3月,该药在国内被NMPA批准用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)成年患者。在美国,泰它西普正在启动临床III期试验,且被FDA授予快速审批通道资格。

核心技术痛点:SLE机制十分复杂,新靶点的开发及长期安全有效性尚待明确

SLE是一种机制复杂的、多器官病变的自身免疫性疾病,异质性极大,发病机制尚未明确,目前治疗仍面临巨大挑战。针对SLE发病机制中不同环节的新靶点,开发新药物及探索新型疗法,仍是科研界的学术热点。目前多数SLE新药尚处于研究和临床应用初级阶段,长期有效性和安全性尚待明确,且昂贵的价格也阻碍了其广泛应用。

国外投资案例:阿斯利康宣布红斑狼疮第三款新药Saphnelo成功获批

2021年8月2日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布Saphnelo(anifrolumab-fnia)在美国获批,用于正在接受标准疗法的中度至重度系统性红斑狼疮(SLE)成人患者的治疗,这标志着I型干扰素(I型IFN)受体拮抗剂首次获得监管批准。

Saphnelo是一种“first-in-class”的全人源单克隆抗体,可与I型IFN受体的亚基1结合,阻断I型IFN的活性。I型IFN如IFN-α、IFN-β和IFN-κ是参与调节SLE炎症通路的细胞因子。60%~80%的系统性红斑狼疮患者存在I型干扰素高表达特征,而且I型干扰素浓度与系统性红斑狼疮患者疾病活动指数(SLEDAI)评分呈正相关。

目前,阿斯利康于2004年通过与Medarex公司的独占许可(exclusive license)和合作协议获得了Saphnelo的全球权利。Saphnelo用于治疗SLE正在欧盟和日本接受监管审评。阿斯利康表示,已启动了使用皮下给药治疗SLE的3期临床试验,并计划针对Saphnelo在包括狼疮性肾炎、皮肤红斑狼疮和肌炎进行额外的3期临床试验,探索其在I型IFN发挥关键作用的多种疾病中的潜力。

在国内,根据中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示,阿斯利康按治疗用生物制品1类递交的Saphnelo注射液临床试验申请获得默示许可,拟开发用于中度至重度活动性系统性红斑狼疮的治疗。


三、 核糖体ADP-核苷酸化抑制翻译并维持癌症中的蛋白稳定

PAPER 03

本篇是来自美国德克萨斯大学西南医学中心的W.Lee Kraus团队发表的Article文章。翻译过程的缺陷导致了蛋白质表达的变化,这些蛋白质可以作为癌症形成的驱动因素。研究人员表明,细胞膜NAD+合成通过调节翻译和维持蛋白质平衡在卵巢癌中起着重要作用。NMNAT-2是一种细胞膜NAD+合成酶,其表达在卵巢癌中高度上调。NMNAT-2支持单(ADP-核糖基)转移酶(MART)PARP-16的催化活性,该酶将核糖体蛋白单(ADP-核糖基)化(MARylation)。NMNAT-2或PARP-16的耗尽导致MARylation受到抑制,多聚体的联合增加,特定mRNA的翻译增强,其翻译的蛋白产物聚集,以及卵巢癌细胞的生长减少。此外,核糖体蛋白的MARylation,如RPL24 d RPS6,通过稳定eIF6与核糖体的结合抑制多聚体的组装。以上结果表明,核糖体MARylation通过微调蛋白质合成水平和防止有毒的蛋白质聚集来促进癌症中的蛋白质平衡。(摘要)(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.005)

投资预期:PARP抑制剂开启上皮卵巢癌精准治疗的大门

卵巢癌是世界上第七大最常见的女性癌症,它往往不被发现,直到它已蔓延到身体的其他部分。超过70%的卵巢癌患者经历复发;当复发性癌症变得对化疗有抗性时,它们变得极难治疗。通过研究发现,BRCA基因突变与卵巢癌的发生发展关系密切,PARP抑制剂开启了卵巢癌精准治疗的大门。PARP抑制剂在卵巢癌方面的研究结果充分显示了其对于卵巢癌治疗的疗效,这也是近年来上皮性卵巢癌靶向治疗中非常重要的突破性进展

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase)的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念获得批准在临床使用的抗癌药物。它的原理不难理解:携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷,因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。由于这一特性,PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。为此,对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。

核心技术痛点:PARP靶点的差异化设计,国内PARP赛道发展空间很大

针对PARP抑制剂的开发,关键是固守PARP靶点,进行差异化设计,比如对PARP家族蛋白中的其他亚型进行药物开发抑或是通过下一代PARP抑制剂的开发克服耐药性问题。其次是利用新的技术筛选出合成致死疗法的潜在靶点,为新型合成致死疗法的药物开发打下基础。对新的合成致死靶点做概念验证并进行候选分子的开发,目前国外已有初创公司聚焦于此,国内布局此赛道的公司相对较少,仍有很大的发展空间。

国外投资案例:Ribon Therapeutics获6500万美元的B1轮融资

Ribon Therapeutics成立于2015年,公司总部位于波士顿,2020年被评为NextGen Bio2020届最值得关注的顶级生命科技公司。Ribon深耕于PARP靶点的药物开发,他们认为整个PARP蛋白家族中,除了引起广泛关注的polyPARPs外,还有monoPARPs同样具有开发价值,它可以和NAD+共价结合调节体内的应激反应。而NAD+应激与癌症、神经退行性疾病、免疫疾病息息相关。

2021年7月14日,Ribon Therapeutics公司宣布完成一项6500万美元的B1轮融资。本轮融资的资金将用于推进其主打候选药物RBN-2397和RBN-3143的临床开发。RBN-2397是一款PARP7抑制剂,用于治疗实体瘤,目前处于1期临床试验阶段。RBN-3143是一款PARP14抑制剂,用于治疗炎症,目前处于临床前开发阶段。本轮融资由Deerfield Management和U.S. Venture Partners领投,参与者包括新投资者Avego BioScience Capital、GV、Monashee Investment Management和Peregrine Ventures,与现有投资者AbbVie Ventures、BMS、Euclidean Capital、强生创新、诺华风险投资基金、Osage University Partners、Takeda Ventures和The Column Group。

 


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