Cell专栏 | 肿瘤免疫疗法新发现:中性粒细胞对肿瘤杀伤具有高度选择性【期刊号:2021年第184卷第12期】

翻译 | 加一

责编 |卜喜平 风动子


导读

本期Cell共发表3篇Previews、1篇Review、4篇Resource和11篇Articles,围绕肿瘤免疫治疗、小分子靶向药物开发、CRISPR基因编辑技术的潜在改良机制、病原体新型免疫防御机制、新冠中性单克隆抗体盘点等重要话题发布最新科研进展,助力新型肿瘤免疫疗法、基因编辑技术进步、抗菌小分子药物及单克隆抗体研发。

 


 

一、肿瘤免疫治疗及小分子靶向药物开发

PAPER 01

 

本篇为美国癌症生物学委员会的Lev Becker团队发表的Article文章。文章证明了人类而非鼠类中性粒细胞释放了具有催化活性的中性粒细胞弹性蛋白酶(ELANE),可杀死许多癌细胞类型,同时保留非癌细胞。癌细胞的遗传变异性和宿主细胞相似性阻挠了广谱抗癌疗法的应用。先天免疫逐渐加强,对遗传背景多样的病原体进行清除,并减少对宿主的毒性。然而,先天免疫是否在癌症中产生类似的效果尚不清楚。ELANE水解释放CD95死亡结构域,与组蛋白H1亚型相互作用以选择性清除癌细胞。ELANE抑制早期癌细胞的生长,产生CD8阳性T细胞介导的远端效应,抑制肿瘤远处转移。猪胰弹性蛋白酶(ELANE同系物)抵抗肿瘤源性蛋白酶抑制剂,大大提高了治疗效率。总之,ELANE能够杀死不同类型的癌细胞,且对非癌细胞的毒性很低,为广谱抗癌药的开发提供了新的思路。(摘要)

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.016

 

投资预期:ELANE助力新型肿瘤免疫疗法,有望造福肿瘤患者

肿瘤的靶向疗法和免疫疗法是两大类新型肿瘤治疗方法。在过去的20年中,针对肿瘤特异性分子改变的靶向研究让肿瘤治疗进入了精准时代。免疫疗法通过激活抗肿瘤免疫,达到抗多种实体瘤的效果。PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂,使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能,从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体,试图通过不同途径来杀伤肿瘤细胞,包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体直接诱导细胞凋亡。研究人员发现ELANE可以选择性清除癌细胞,对三阴乳腺癌、黑色素瘤以及肺癌等难治的癌症都具有杀伤效果,表明它可能成为一种“不限癌种”的创新免疫疗法。

 

核心技术痛点:肿瘤免疫治疗引起免疫相关毒性

肿瘤免疫治疗的相关毒性主要分为免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性(神经系统毒性、心脏毒性、风湿免疫毒性、肾毒性、眼毒性)等。免疫检查点抑制剂正逐渐普及,随着接受免疫治疗的病人越来越多,受毒副作用影响的病人的绝对数量就越多,研究人员需找到引发免疫相关毒性的原因,并对患者进行个性化管理,以便更好地预测哪些患者更容易发生毒副作用。

 

国内投资案例:

科望医药完成1.05亿美元C轮融资

2021年5月13日,专注于肿瘤免疫治疗的生物医药公司科望医药完成1.05亿美元C轮融资。所募集资金将用于扩展科望医药在全球研发的战略布局,包括推进研发管线中的全球创新性项目在美国开展临床试验研究。

 

科望医药成立于2017年,公司拥有三个研发技术平台,包括新靶点发现平台ElpisourceTM,肿瘤免疫体外药效筛选平台ImmunoshineTM以及双抗设计平台AbLegoTM。基于这一系列技术平台及全球合作,公司有15条覆盖广泛的肿瘤免疫药物研发管线,其中重点布局于固有免疫和肿瘤微环境调控,将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤,以期开发出更有效的新一代肿瘤免疫治疗药物。目前,ES101、ES102、ES104 已在临床试验阶段,另外三个自主研发的全球创新产品也即将申报临床。

PAPER 02

本篇为美国和澳大利亚的研究团队发表的Article文章。研究人员发现了一种对基因转录进行微调的新型检查点机制。在转录周期中,RNA聚合酶II(RNAPII)的表达受细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)的严格控制。转录起始后的暂停检查点主要受CDK9调控。他们发现,作为转录过程的一种至关重要的调节因子,整合因子蛋白复合物的一个组分INTS6与PP2A磷酸酶相互作用,将它招募到转录位点,在那里抵消CDK9的活性,并阻止转录延伸。PP2A和CDK9协同工作,微调转录的激活和抑制之间的平衡。PP2A动态拮抗CDK9关键底物的磷酸化,包括DSIF和RNAPII-CTD。INTS6的缺失会抵抗CDK9抑制介导的癌细胞死亡,减少CDK9磷酸化底物的产生,并加快急性致癌转录反应。从药理学来看,PP2A激活协同CDK9抑制来杀死白血病细胞和实体瘤细胞,提高了肿瘤体内治疗的效益。这些数据表明,基因表达的微调依赖于整个转录周期中激酶和磷酸酶活性之间的平衡,为肿瘤治疗提供了新思路。

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.022

 

投资预期:CDK9抑制剂为抗肿瘤治疗的重要小分子药物之一

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),作为参与细胞周期调节的关键激酶,围绕该家族的抑制剂开发,已成为近年来肿瘤领域药物开发的重要分支。高选择性的周期蛋白依赖的蛋白激酶9(CDK9)抑制剂,在以CDK9为靶点的白血病和实体瘤治疗方面具有巨大的潜力。多个以CDK9为靶点的抗肿瘤药物正处于临床试验阶段。PP2A激活与CDK9抑制协同杀死白血病细胞和实体瘤细胞,增强抗癌效果,为肿瘤治疗提供了新的解决方案。

 

核心技术痛点:CDK9抑制剂的开发需提高选择性与特异性

当前,已获批上市的CDK抑制剂主要为CDK4/6抑制剂,其他亚型已有众多候选药物进入到临床开发。根据MD安德森癌症中心研究员的一项研究报告显示,新一代细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2/9(CDK2/9)抑制剂成为消灭肺癌的一种新方法。但非选择性CDK9抑制剂会产生一系列毒副作用和不良反应,提高CDK9抑制剂的选择性与特异性已然成为开发抗肿瘤药物的热门方向。

 

国内投资案例:

劲方医药完成数亿元B+轮融资

2021年1月27日,致力于原创型“全球新”药物开发的劲方医药宣布完成数亿元B+轮融资。本轮融资由北极光创投领投。据悉,该轮融资将用于加快公司现有产品的研发和临床试验进程,优化研发体系并平行开启产业化布局。劲方医药成立于2017年,以免疫治疗为核心,专注于1类新药研究和开发,主要为创新性抗肿瘤药物。其中,公司首个自主研发的转化生长因子-β受体1(TGF-β R1)抑制剂即将进入II期临床试验,在肝癌、尿路上皮癌等实体瘤治疗领域临床应用前景广阔;公司第二个在研新药细胞周期依赖性蛋白激酶-9(CDK9)抑制剂也已获得中、美两国临床试验许可,将开启公司首个全球多中心临床研究。预计未来三到五年,在更多研发项目进入后期临床研究的同时,公司也将迈入产业化阶段。


二、CRISPR基因编辑技术的潜在改良机制

PAPER 03

本篇为麻省理工学院(MIT)McGovern大脑研究所讲席教授、美国人文与科学院院士冯国平教授领衔的研究团队发表的Article文章。他们在标准的CRISPR基因编辑工具中添加一种DNA修复蛋白RAD51,并在自闭症相关基因Chd2上进行点突变测试,发现被正确编辑的胚胎在总体比例上保持不变,但其中两条染色体上都进行了所需基因编辑的比例明显提高,甚至可达到100%。而在标准的CRISPR基因编辑工具中,两条染色体同时被编辑的现象十分罕见。研究团队转而专注于研究RAD51在基因编辑中的作用,他们发现“同源间修复”(IHR)可以在胚胎细胞中更稳定地发生,并且被RAD51增强。这意味着,随着更加深入地理解哪些因素让胚胎允许这种类型的DNA修复,就可以设计出更安全、更有效的基因疗法。(摘要)

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.035)

 

投资预期

基因编辑小鼠被广泛用于研究基因对小鼠功能的影响,也被用于构建各种疾病模型,模拟人类疾病的发生发展过程以及相应药物的研发,是生物医学非常宝贵的研究工具。目前常用ES细胞打靶技术和CRISPR/Cas9技术对小鼠基因组进行编辑。文章中提出的RAD51增强“同源间修复”,使纯合子的获得更加简便,使基因编辑更加安全有效。这项技术在CRISPR基因编辑技术的基础之上做出改进,有希望加速建立动物疾病模型,并有可能利用“同源间修复”纠正致病突变。

 

核心技术痛点:常规的CRISPR/Cas9技术难以直接获得纯合子

大多数的基因敲除小鼠只有得到纯合子才能观察到相应的表型,对于这些小鼠,通常科研人员需要繁育筛选后得到纯合子。若在改良基因编辑方法后,能直接获得纯合子用于后续研究,这种技术将在模式生物基因编辑领域具有极强的竞争力。

 

国内投资案例:

启函生物完成6700万美元A++轮融资

启函生物是一家专注于将最新的基因编辑技术用于异种器官移植的创新型生物科技公司,致力于解决全球供体器官短缺的问题。目前,启函生物已建成全新的国际一流水准的研发中心,并组建了一支在基因编辑和异种器官移植领域富有丰厚经验的领军团队。

 

2021年3月29日,杭州启函生物科技有限公司(以下简称“启函生物”)完成6700万美元的 A++ 轮融资。本轮融资由战略投资方礼来亚洲基金(Lilly Asia Ventures)、经纬中国等参与,红杉资本、招银国际等老股东持续加持。本轮融资资金将主要用于推进启函生物在细胞治疗领域的IND研究和低免疫性项目以及生产。截至目前,启函生物A轮累计融资金额已超过1亿美元。

 

赛业生物完成2.85亿元B轮融资

2020年2月26日,模式动物供应商“赛业生物”完成2.85亿人民币B轮融资,投资方为招商致远、广发乾和、广发信德和广华创投。赛业生物是模式动物生产的早期入局者,2006年成立于美国,其模式动物平台每年可构建基因敲除鼠、转基因鼠模型10000例以上,学术引用累计超过3500篇。赛业大力投入研发,引进高端人才,不断开发基因编辑新方法,大大丰富基因工程鼠资源库,通过引进和自研建立疾病模型鼠产品线以服务于癌症、免疫、内分泌、心血管、神经及传染病等方向的药物研发和筛选。建立人源化抗体鼠、微生物无菌鼠和手术模型鼠的CRO服务平台。

 


三、病原体新型免疫防御机制及新冠单抗盘点

PAPER 04

本篇为来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Neal M. Alto团队的Article文章。Gasdermin B(GSDMB)属于一个执行炎症细胞死亡程序的成孔细胞溶素大家族。虽然遗传研究已将GSDMB多态性与哮喘、克罗恩病等人类疾病联系起来,但其在病原体免疫反应中的作用仍知之甚少,以及在细胞中形成溶孔的倾向也存在争议。文章报道了GSDMB和肠侵袭性福氏志贺菌分泌的IpaH7.8效应蛋白之间动态的宿主-病原体冲突,即IpaH7.8可以泛素化GSDMB用于26S蛋白酶体降解。这种毒力策略通过抑制GZMA介导的GSDMB活化来保护志贺氏菌免受NK细胞的杀伤。需要注意的是,与大多数焦孔素家族成员的典型功能不同,GSDMB不通过溶解宿主细胞来抑制志贺氏菌。相反,它通过识别革兰氏阴性细菌膜上的磷脂而显示出直接的杀菌活性。因此,这些发现将GSDMB定位为细胞内杀菌的中央执行者,并揭示了病原体对抗宿主防御系统的机制。摘要)

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.022

 

投资预期:耐药性为抗感染一大难题,亟需小分子抗菌药靶向杀菌

真菌及细菌感染疾病严重威胁着人类健康,防御治疗这些疾病,长期以来一直依靠数量有限的化学药物,导致病菌产生耐药性,向新型抗菌药物的研发提出了迫切的要求。本期Cell提出肠侵袭性福氏志贺菌围绕GSDMB进化出对抗人体先天免疫系统的防御机制。若人类病原体确实进化出该机制来对抗先天免疫系统,那么GZMA/GSDMB信号轴的激活可能是决定人类疾病被多种细菌病原体感染的关键因素。通过实验室设计、合成的小分子抑制剂能够与特定的分子结合并使其失活。与单克隆抗体不同,这种小分子非常小,它能够进入细胞,与细胞内的蛋白结合。针对GSDMB开发小分子抗菌药,或许能达到更好的抗菌效果。

 

核心技术痛点:小分子抗菌药物研发迫切,创新靶点需求不足

现今社会对药物精准化研发提出了迫切要求,新的靶点需求已然成为全球药研发展的一个瓶颈。非抗生素的小分子抗菌药物有望杀死耐药的“超级细菌”和进化出抵抗人体免疫防御系统的细菌。创新靶点的开发成为阻碍小分子抗菌药物的一大难点。

PAPER 05

本篇为盘点预防和治疗COVID-19 的中和抗体疗法的深度综述,同时分析了新近出现的新冠病毒突变对中和抗体效果的影响。单克隆抗体(mAbs)已经彻底改变了人类多种疾病的治疗方法,包括在炎症条件下的抗肿瘤和自身免疫,并为感染性疾病的治疗开辟了新的方法。在过去的20年里,科学家已经开发出多种快速获取单克隆抗体的方法,包括从康复期病人或实验动物体内获取或体外文库合成,并已证明单克隆抗体可以有效对抗出现的病原体。在过去的一年里,单克隆抗体用于治疗新型冠状病毒(COVID-19)感染的普及程度达到空前水平。新冠大流行为单克隆抗体治疗其他感染性疾病的发展铺平了道路。研究者对SARS-CoV-2-中和单克隆抗体进行概述,包括抗体的来源、特异性、结构、抗病毒机制、抗循环变异,并总结了已获批或研发后期的单克隆抗体临床试验。

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.005

 

投资预期:新冠中和抗体备受瞩目,推动创新单抗药物发展

单克隆抗体又被称作“生物导弹”,能像导弹那样精准识别并摧毁致病抗原。近来,科学界对单克隆抗体防治新冠病毒感染的作用寄予厚望。甚至有专家认为,单克隆抗体疗法可能先于疫苗,在遏制新冠大流行中发挥重要作用,但利用单克隆抗体治疗新冠还面临成本上的挑战。此前相关技术已在疾病诊断、抗感染与抗肿瘤等方面发挥重要作用,新冠大流行背景下,各领域创新单克隆抗体的发展受到更加广泛的关注。

 

核心技术痛点:单克隆抗体用于感染性疾病的前提是降低生产成本

目前单克隆抗体多用于肿瘤治疗,若要用于感染性疾病,则对企业生产成本的控制能力提出较高要求。针对单克隆抗体用于新冠治疗,全球疫苗免疫联盟首席执行官塞思·伯克利表示:“这种疗法的价格不太可能在不久的将来降到在全球范围内可负担得起的水平。”

 

国内投资案例:

迈威生物完成19.7亿元A轮融资,同年申报科创版IPO

迈威生物是一家设立于上海张江的创新型生物制药公司。公司拥有与国际接轨的高通量抗体药物发现平台、完整的药学研究体系和成熟的工艺开发能力,致力于治疗用单克隆抗体、长效重组蛋白等大分子创新药的研发和制造,治疗领域覆盖肿瘤、自身免疫、抗感染和眼科等。

 

2020年4月28日,迈威生物正式宣布完成19.7亿元A轮融资,由拾玉资本领投,助力迈威生物创新品种研发和产业化。公司现有处于不同研发阶段的品种30余个,治疗领域覆盖肿瘤、自身免疫、抗感染和眼科疾病等,已有6个品种进入临床研究,其中3个品种处于III期临床。12月17日据科创板披露消息迈威生物首次公开股票并在科创板申请上市已询问,拟募集29.8亿元资金。

 


四、其他文献摘要赏析

PAPER 06

本篇报道了斯坦福大学的研究团队发现的一种超越教科书范式的全新生物分子。这种新型生物分子被称为glycoRNA,它是核糖核酸(RNA)的一条小丝带,上面悬挂着糖分子,称为聚糖glycans。聚糖修饰脂质和蛋白质,这些糖脂和糖蛋白无处不在地出现在动物、植物和微生物细胞中,对生命的重要过程做出了广泛的贡献。研究者挑战了这种观点,他们发现哺乳动物使用RNA作为糖基化的第三种支架。这些“glycoRNAs”广泛存在于多种细胞类型、多种哺乳动物、体外培养细胞内。对活细胞的分析表明,大多数的糖化核糖核酸存在于细胞表面和细胞表面,可与抗dsRNA抗体和Siglec受体家族成员相互作用。(摘要)

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.023

 

PAPER 07

本篇报道了维也纳奥地利科学院的研究团队使用人类多能干细胞成功培养出的全球首个体外自组织心脏类器官模型。该实体模型可自发产生内腔,独立颤动,不用支撑架适用。另外,这类心脏类器官在负伤后能够独立鼓励心脏成化学纤维细胞转移修补损害。依靠类器官,大家能够深层次观察掌握器官的成长发育全过程,掌握病症的产生缘故。另外,类器官在器官移植和药物筛选上也极具市场前景。(摘要)

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.034

 

PAPER 08

本篇为哥伦比亚生物医学工程副教授Joshua Jacobs与加州大学洛杉矶分校神经外科教授Itzhak Fried团队合作发表的Article文章。他们首次在人体大脑中证明了相移的存在,并且发现人体相移不仅可以像动物一样确定顺序位置,而且还可以连接特定目标的抽象进程。(摘要)

(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.017)

 

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