Cell专栏 | 综述聚焦400亿市场下的非酒精性脂肪性肝病【期刊号:2021年第185卷第10期】

翻译 | 三金

责编 | 卜喜平 风动子


导读

本期Cell发表多篇重量级文章,包括2篇Preview、1篇Review、1篇Resource和14篇Article,聚焦非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、神经系统疾病、RNA靶向药物和RTK相关的新亚细胞结构,引领医药投资市场NAFLD、阿尔茨海默症、抑郁症以及肿瘤治疗等多个热点领域。届时,新技术、新靶点的不断发现和应用将成为医药投资热潮中最强有力的内驱力。


    一、非酒精性脂肪肝病    

PAPER 01

本期Cell刊登了关于NAFLD的重量级综述。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正在成为全球发病率最高的慢性肝病,比NAFLD恶性化更高的亚型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)意味着进展性肝损伤,最终可能导致肝硬化和肝细胞癌。本文对其中的病理机制进行了深刻的讨论,包括NAFLD的代谢起源、NAFLD对肝脏糖代谢和脂代谢的影响、胆汁酸毒性、巨噬细胞功能障碍和肝脏星状细胞(HSC)激活,并探讨了在促纤维化进程中遗传、表观遗传和环境因素的影响,以及NASH中的肝细胞癌风险。
(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.015)
投资预期:巨大的市场需求使NASH新药研发成为全球制药公司追逐的热点
非酒精性脂肪肝病是最常见的慢性肝病之一,全球发病率高达25%。由于肥胖的流行,NASH在全球的发病率在过去20多年里呈直线上升。从肝脏炎症起步,这种疾病逐渐会演变为肝硬化,乃至肝癌,目前尚无有效治疗药物上市。在全球范围内,对于NAFLD及其相关的代谢疾病和肝脏并发症的诊断和治疗均面临巨大挑战。目前NAFLD几乎普遍存在于NASH、肝纤维化和2型糖尿病之前,而NASH的临床诊断仍依赖于肝脏活检,这极大减缓了候选疗法的评估进度。因此亟需开发更好的工具来预测NAFLD风险(尤其对于非肥胖者),并推进无创检测和NAFLD-NASH-肝纤维化分期。目前,临床前的研究表明通过代谢干预可以逆转肝脂肪变性,减轻肝脏炎症、肝纤维化和糖尿病发生风险,这为制定新的策略解决NAFLD和NASH中的代谢失调提供了理论依据。虽然这些代谢异常并不是NAFLD和NASH的唯一表型,但它们仍然是疾病进展的趋同因素,它们的靶向性很可能是任何成功的治疗方案的基本要素。因此,通过战略性地结合多种药物,针对不同的代谢途径,不仅可以解决NASH、改善纤维化,还可以降低心血管疾病的风险和潜在的癌症风险,从而增强治疗反应。
核心技术痛点:契合药物靶点的动物模型构建难度大,缺少有效的早期诊断方法,制约着NAFLD和NASH领域药物的临床开发。
NAFLD是全身性代谢综合征的一部分,复杂性要比病毒性肝炎高出一个数量级。找到一个能够模拟人类NASH环境、机制和病理,并和候选药物靶点作用通路契合的模型难度较大。同时,该病缺少用于诊断、风险评估、治疗监测的非侵入性生物标志物或影像学手段,这极大制约着NAFLD和NASH领域药物的临床开发。
国内投资案例:雅创医药完成4000万美元的B1轮融资
雅创医药是一家成立于2016年专注于肝脏疾病的全球创新药物研发企业。公司致力于非酒精性脂肪肝炎(NASH)、病毒性乙型肝炎(HBV)和肝癌(Liver Cancer)疾病领域创新药的研发和商业化,以解决国内外患者未被满足的临床需求。其自主研发的FXR激动剂HPG1860美国I期临床数据显示出优异的安全性和独特的竞争优势。本轮融资由正心谷资本领投,现有股东杏泽资本继续参与本轮投资,海松资本跟投。本轮募集的资金将主要用于法尼醇X受体FXR激动剂HPG1860的II期临床研究和公司NASH/HBV/Liver Cancer管线的临床前及临床推进。

二、神经系统疾病治疗——继肿瘤和免疫、糖尿病之后又一个诊治费用飞速上涨的领域

2020年,肿瘤学和免疫学药物在全球最畅销的20种药品中占据了13种,而IQVIA人类数据科学研究所在最近的一份报告中指出,到2025年,肿瘤和免疫药物未来五年将持续高支出,下一个治疗费用飞速上涨的疾病领域是神经系统疾病,老年痴呆症、帕金森氏症和罕见疾病的新疗法可能会在未来几年引发大量支出,神经系统药物涨势看好。IQVIA预计到2025年人们每年用于神经系统疾病患者的治疗支出将达到1430亿美元。

本期Cell刊登了三篇关于老年痴呆症、抑郁症的最新研究发现,旨在探究致病机理的同时,寻找有效的治疗药物和方式。

PAPER 02

本篇为来自美国爱因斯坦医学院研究人员发表的阿尔茨海默症的最新研究。揭示了分子伴侣介导的自噬(Chaperone mediated Autophagy,CMA)与阿尔茨海默症之间的动态相互作用,阐述了神经元中CMA受损导致阿尔茨海默症机制,提出了提高CMA的药物可能治疗神经退行性疾病的理念。CMA是神经元中降解神经退行性病变相关蛋白的一种选择性自噬过程,该理论于2016年获得诺贝尔医学奖。在本文中,作者利用全身性和神经元特异性CMA抑制的小鼠模型发现,神经元CMA缺失会导致神经元功能转变、蛋白质组稳态改变及蛋白质毒性,最终造成脑部衰老。对AD模型小鼠进行去除CMA 处理会造成协同性副作用,导致蛋白质组形成聚集效应,增加神经系统疾病易感性,加速疾病进展。反之,化学增强CMA可以显著改善AD小鼠病状。因此,CMA对于神经元蛋白质稳态维持至关重要。(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.048)该文章是今年Ana Maria Cuervo团队发表的第二篇关于CMA作为衰老或干细胞移植情况下增强造血干细胞功能的靶标的文章,另外一篇发表在2021年1月刊的Nature杂志上。目前,Ana Maria Cuervo博士、Evripidis Gavathiotis博士,与Life Biosciences公司合作,成立了Selphagy Therapeutics公司,该公司目前正在开发论文中名为CA的药物及其相关化合物,用于治疗阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病。
投资预期:阿尔茨海默症市场巨大,药物开发和治疗屡屡受挫
预计2050年,全球阿尔茨海默症患病人数将达到1.316亿人,全球每3秒就约有1名新增的AD患者,用于AD的治疗费用将达6万亿美元。中国65岁以上老人AD的发病率为4%~6%,目前国内各类痴呆症患者约为600万,患病人数每20年将翻一番。面对如此庞大的患病人群,药物干预基本不可逆,最终无计可施。近20年来,药企在AD新药领域的研究几乎全军覆没,上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈,这为AD的治疗蒙上了厚厚的阴云。2021年6月,由渤健(Biogen)和卫材(Eisai)公司合作研发的β-淀粉样蛋白单抗Aducanumab即将收获FDA审批的最终结论,一旦获批,Aducanumab将成为首个FDA批准的延缓阿尔茨海默临床症状衰退的疗法,同时成为首个证明去除β淀粉样蛋白能够减轻阿尔茨海默临床症状的疗法。而早在2019年11月2日,中国国家药品监督管理局有条件批准由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员研究团队、中国海洋大学、上海绿谷制药有限公司等合作研发的拥有完全自主知识产权的GV-971作为国家I类新药上市,用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。2020年,GV-971获得FDA批准在美国开展国际多中心Ⅲ期临床试验。2020年11月,971完成了国际Ⅲ期临床试验的首例患者筛选,预计将在2025年结束临床试验。
核心技术痛点:AD的复杂性是这个时代最困难的医学挑战之一
AD药物研发的失败率高达99.6%,高于癌症的81%,居所有药物研究中的榜首。淀粉样蛋白级联假说的药物研发失败使得科学家和药物研发公司将目光逐渐转向tau蛋白和更多作用机制,以期转变阿尔茨海默症的研发方向。截至2020年2月27日,治疗AD的136项试验中有121个药物。试验中有12种(9.9%)药物目标增强认知,12种(9.9%)药物旨在治疗神经精神和行为症状。有97个药物(80.2%)目标缓解疾病,其中16个(16.5%)靶向淀粉样蛋白,11个(11.3%)靶向tau蛋白(作为主要靶标或作为非临床或前期临床研究中观察到的作用之一)。抗淀粉样蛋白药物中有6种是小分子,10种是单克隆抗体或生物疗法。抗tau蛋白药物包括4个小分子和7个生物疗法。
国内投资案例:2021年初,福贝生物完成2500万美元A++轮融资
福贝生物由著名神经科学家、清华大学鲁白教授和GSK前副总裁管小明博士共同创建。利用创始人在神经科学和药物研发领域数十年积累的知识经验、独特见解和前沿技术,公司聚焦神经营养因子信号通路和神经炎症机理,致力于开发原创性新药,用于治疗神经系统重大疾病,如脑卒中、渐冻症、慢性疼痛、青光眼和阿尔茨海默症等。2021年初福贝生物完成了2500万美元的A++轮融资,由高榕资本领投,丰川资本、清源资本、创新工场、华创资本和富坤资本等共同参与。2021年2月,福贝生物和Elixiron Immunotherapeutics达成独家授权合作,开发临床阶段CSF1R抑制剂E-1071。Elixiron Immunotherapeutics获比尔盖兹与美国阿尔茨海默氏症协会合作的资助计划。根据协议条款,Elixiron将获得首付以及高达1.38亿美元的开发、注册和销售里程碑付款及销售提成费。

PAPER 03

本篇为哈灵顿发现研究所Andrew A. Pieper教授团队发表的神经精神病学领域的Article文章。创伤性脑损伤(TBI)是阿尔茨海默症(AD)最大的非遗传、非衰老相关的危险因素。文章报道了由TBI诱导的tau蛋白乙酰化(ac-tau)位点与AD中tau蛋白的乙酰化位点相同。该过程由巯基亚硝基化的GAPDH蛋白介导,通过增加p300/CBP乙酰转移酶活性、抑制Sirtuin1(Sirt1)脱乙酰酶活性,增加神经元中tau蛋白乙酰化水平。此类tau蛋白错误定位则会导致神经退行性病变及神经性行为障碍,并造成乙酰化的tau蛋白在血液中积累。抑制GAPDH的巯基亚硝基化、抑制p300/CBP或激活Sirt1均可以保护小鼠在TBI后不产生上述症状。因此ac-tau可以作为TBI和AD的治疗靶点和潜在的诊断标志物。曾发生过TBI的AD患者脑部ac-tau呈现持续增加趋势,而接受p300/CBP抑制剂(双水杨酸酯或二氟苯水杨酸)治疗的患者中AD发病率和TBI诊断率降低。本文揭示了大脑损伤后神经元内出现的巯基亚硝基化和乙酰化在引起tau蛋白乙酰化中的关键相互作用机制。本文报道的脑损伤后tau蛋白乙酰化作为神经病变出现的生物标志物具有重要的临床意义。
(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.032)
投资预期:阿尔茨海默症诊断市场爆发,多家诊断公司进场角逐
根据联合市场研究所(Allied Market Research)在2018年给出的预测,2017年全球阿尔茨海默症以及帕金森症标志物市场约为39.5亿美元,而到2025年,这一市场将达到85.7亿美元,市场体量或将超过心肌标志物。目前对于阿尔茨海默病(AD),脑脊液(CSF)中tau蛋白和淀粉样β肽(Aβ42)的检验已经成功地应用于当前的诊断标准和临床应用。罗氏诊断、日本Fujirebio、珀金埃尔默/德国欧蒙诊断(EUROIMMUN)、Quanterix和瑞典生物制药公司BioArctic纷纷加入开发检测脑脊液(CSF)中β-淀粉样蛋白含量的检测试剂的大军。
核心技术痛点:脑脊液(CSF)样本取样复杂,亟需更加无创的新型生物标志物
脑脊液(CSF)样本需要做腰椎穿刺,损伤较大,轻度患者往往会拒绝接受这一方法。另外一个问题是,脑脊液样本前处理并没有统一,导致不同厂家、不同实验室的测试结果难以统一。因此,脑脊液标志物要取得广泛的临床应用,依然还有很长的一段路要走。目前无创的新型生物标志物是AD诊断方法开发的技术难点。首都医科大学宣武医院贾建平团队2020年8月10日在《Alzheimer’s & Dementia》杂志发表论文,介绍了以外泌体突触蛋白作为生物标记物诊断和预测AD的结果。这是国际首次在外周血中发现可在症状出现前的5~7年预测阿尔茨海默病的生物标志物,准确率高达87%~89%,为AD的早期干预打下基础。
国内投资案例1:2020年12月,豪思生物完成数亿元人民币B轮融资
2020年12月,北京豪思生物科技有限公司(“豪思生物”)完成数亿元人民币B轮融资。本轮融资由远洋资本和前海母基金联合领投,惠远资本跟投,老股东火山石资本和沃生投资等继续追加投资。豪思生物成立于2016年,是国内首家在多种疾病领域实现质谱检测试剂盒从0到1突破的公司。公司依托于质谱体外诊断领域深厚的产学研积累,自主研发了一系列国内甚至全球首创的临床质谱检测产品,包括应用于阿尔茨海默症的早期诊断、心血管疾病和泌尿系统疾病等重大疾病检测产品。尤其是阿尔茨海默症早期诊断与监测技术已处于国际领先水平,对早期发现以及临床治疗阶段均具有重大意义。国内投资案例2:2020年8月,贝格尔生物完成数千万人民币A轮融资2020年8月,江苏贝格尔生物医药有限公司( “贝格尔生物”)完成数千万人民币A轮融资,本轮投资方为勤智资本。贝格尔生物是中国仅有研究外泌体诊断技术的企业。其外泌体诊断技术主要专注于神经退行性疾病,对阿尔茨海默症与帕金森综合症展开早期诊断和筛查项目研究,填补了中国神经退行性疾病血液体外诊断市场的空白,目前处于工业化研发与临床研究阶段。贝格尔生物现已建成完备的外泌体富集和内含生物标记物的提取与分析平台,并获批设置第三方医学检验平台。

PAPER 04

本篇为来自加州大学戴维斯分校(UC Davis)华人科学家田琳教授发表一种可用于在体外和体内直接评估5-HT 2AR构象的名为“PsychLight”的新型荧光传感器。与LSD和二甲基色胺(DMT)等致幻剂相关的化合物作用,在治疗抑郁症、创伤后应激障碍和物质使用障碍等精神疾病方面显示出巨大的前景。这些药物能够快速改变大脑连接,促进神经可塑性,从根本上允许大脑神经重组。这种基因编码的荧光传感器可以通过指示化合物是否激活5-羟色胺2A受体(5-HT2AR),检测化合物有没有引起幻觉。另外,PsychLight用于探索精神疾病的新疗法的潜力在研究中得到验证,研究人员识别出了一种有望成为新型抗抑郁药的化合物AAZ-A-154,没有致幻副作用。
(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.043)
投资预期:国内抗抑郁症市场已超百亿,国内药企在该领域积极布局
抑郁症是一种常见的抑郁障碍,具有高发病、高复发、高致残的特点。迄今,抑郁症的病因尚不清楚,但其与生物、心理与社会环境等多方面因素有着一定的关联。相关数据显示,我国抑郁症人数已超过5400万,其中青少年或已成为抑郁症高发群体。目前,现代医疗对于抑郁症的临床治疗,主要包括药物治疗、心理治疗以及物理治疗。其中,药物治疗是治疗抑郁症的主要手段。2020年国内抗抑郁症市场已超百亿,预计到2022年,这一市场将达到184亿元。面对国内抗抑郁药不断增长的市场,随着一致性评价、带量采购、医保谈判等医疗政策的落地推进,国内药企在抗抑郁药仿制药过评方面表现活跃,极大促进国内仿制药的进口替代进程。
核心技术痛点:国产抗抑郁新药研发具有一定的技术门槛,研发风险高
在新药研发方面,国产抗抑郁新药研发具有一定的技术门槛,研发风险高。近年来,随着人们生活压力的加大,抑郁症发病率持续上升,本土药企瞄准该领域,正逐渐从“以仿制为主,凭一致性评价抢占更多原研药市场份额”向“仿创结合,提升创新研发能力开辟更大增长空间”转变。其中,绿叶制药抢跑抑郁症黄金赛道,公司在今年4月1日宣布,其自主研发的抗抑郁1类新药——盐酸安舒法辛缓释片在中国的III期临床试验达到预设终点。III期临床结果证实,LY03005安全有效,可改善抑郁症状,尤其体现在缓解快感缺失、改善认知功能和不影响性功能方面,具有三重再摄取抑制剂的特征。据悉,绿叶制药计划在美国、中国、日本、欧洲及其他国家和地区注册和上市该药物。

三、lncRNA可作为药物新靶点,开发复杂疾病新疗法

PAPER 05

本篇为来自斯坦福大学Stephen B. Montgomery研究团队的Article文章。长非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)是一类普遍存在的异质RNA,在基因调控中起着重要作用,是一类广泛参与人类疾病发生机制的调控元件。但目前只有少数lncRNA基因与人类疾病的关系已知,例如癌症中的HOTAIR、阿尔茨海默病的BACE1-AS、前列腺癌中的PRNCR1和PCGEM1。而在成千上万的lncRNA基因中识别具有重要功能的lncRNA仍然是一个重大挑战。在该研究中,研究团队利用基因型组织表达项目(The Genotype Tissue Expression (GTEx) Project)的v8数据和多组织转录组学数据,在49个不同组织中对101种遗传性状相关的14100个lncRNA基因的表达、遗传调控、细胞环境和性状关联进行了分析,确定了1432个与疾病具有相关性的lncRNA基因,其中800个不能通过邻近的蛋白质编码基因的强效应来解释,揭示了lncRNA数量性状位点(QTL)与炎症性肠病、1/2型糖尿病、冠状动脉疾病等疾病之间的联系。
(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.050)
投资预期:具有临床意义的lncRNA被发现,药物研发方向日益明确
非编码RNA(ncRNA)在许多生命活动过程中扮演着重要角色,该领域的研究也是近期最热的生物学课题之一,曾被Science杂志评选为本世纪前10年的十大科学突破之一,层出不穷的研究结果不断地刷新着人们对非编码RNA的认识。而在ncRNA的世界中,长非编码RNA(lncRNA)是一类长度长于200个核苷酸且没有蛋白质编码能力的RNA,其长度也是区分lncRNA和小调节RNA(如miRNA、siRNA和shRNA)的重要特征。曾有人将其描述为基因组中的“暗物质”,但是现阶段lncRNA对遗传物质的调控能力已经崭露头角。作为一种新的靶向药物,在lncRNA与疾病发病机理直接相关的情况下,可用常规的RNAi或反义寡核苷酸来调节该lncRNA的表达。然而lncRNA真正作为治疗疾病的新靶标的数目仍处于较小范围。
核心技术痛点:安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战
相比于传统蛋白靶点的药物开发,细胞内RNA的空间结构研究信息缺乏,多样性相对不足,小分子设计经验缺失,很难保证药物-靶点结合的特异性。基于早期RNA靶向药物的临床开发经验表明,避免药物所带来的细胞毒性是十分必要的,安全性问题是早期RNA靶向药物研发失败的主要原因。
国内投资案例:Rgenta Therapeutics完成1800万美元种子+轮融资Rgenta Therapeutics(下称“Rgenta”)
于2021年5月宣布完成1800万美元种子+轮融资,本轮投资方为礼来亚洲风险投资和Vivo Capital等。Rgenta是一家通过构建RNA相关靶点发现和筛选平台,由奚华林博士、Travis Wager博士和翁志萍博士共同创立,针对传统不可成药靶点研发小分子药物的生物科技公司。目前Rgenta建立的RNA小分子开发平台已经产生多款临床前在研分子处于开发过程中,针对适应症包括各类癌症和中枢神经系统疾病。Rgenta种子轮历史投资人包括联想之星、Boehringer Ingelheim Venture Fund、经纬创投和凯泰资本。

四、无膜蛋白质颗粒结构的发现-解决RTK耐药性问题的新思路

PAPER 06

本篇为来自UCSF的Bo Huang与Trever G. Bivona发表的Article文章。在传统认知中,受体酪氨酸激酶(RTK)对下游效应通路如RAS/MAPK的激活,只发生在哺乳动物细胞的磷脂膜上。本文发现,癌症中的RTK/RAS/MAPK信号融合蛋白在胞质中会形成一种无膜包裹的亚细胞结构,该结构类似于定位在膜结构上的RTK,可以介导RTK下游信号通路的激活。包含特定RTK(如ALK和RET)的嵌合体融合癌蛋白,会发生从头合成并组装成胞浆内无膜的蛋白颗粒,并具有信号传递功能。这些致病性的生物大分子聚合物会将RAS上游GRB2/SOS1复合体集中在自己周围,在无磷脂膜存在的环境中激活RAS。在这类细胞中RTK蛋白颗粒的形成对于RAS/MAPK信号通路的激活是必要的。作者鉴定了蛋白颗粒的组成,并建立了结构规则来定义RTK癌蛋白形成的无膜蛋白颗粒。此发现揭示了无膜的、高阶的细胞质蛋白组装作为组织致癌RTK和RAS信号的独特亚细胞平台,阐明了RTK可以通过不依赖于脂质膜结构的方式激活下游的信号转导过程,为后续的靶向这种突变体的药物设计,提供了全新的思路。
(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.031)
投资预期:肿瘤的治疗将继续主导激酶药物的发现领域
蛋白激酶调控细胞活动的方方面面,其表达水平变化或基因突变,均可能导致肿瘤和其他疾病。在过去的20年里,激酶抑制剂类小分子药物得到长足发展,迄今为止已有数百种候选药物被开发,超过70种新药获批上市,这些药物大多是受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。RTK常见的包括EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、NGFR等,能够调控抑制细胞增生和血管生成,已经成功应用于癌症治疗,如伊马替尼(Imatinib)。
核心技术痛点:耐药性问题阻碍了激酶药物的发展
耐药性问题是这类药物当下的一个主要发展障碍,当新一代药物堵住上一代基因突变的漏洞,总有新的耐药突变产生。Osimertinib做为三代EGFR激酶抑制剂,可以有效治疗发生T90M突变的癌症患者,但是很快新的C797S突变又出现了。除了基因突变带来的耐药性,激酶上调、代偿机制以及旁路效应等其他耐药机制都是不容易解决的问题。为了得到更高选择性、较低耐药性和优效的新激酶抑制剂药物,药物化学方面的新技术包括激酶蛋白降解、共价靶向结合等。很多激酶结构域的过剩蛋白会出现蛋白-蛋白相互作用,也可以转为多聚体复杂混合物,促进激酶蛋白降解可以减少副作用和耐药性。相关技术包括小分子CRBN配体、小分子激酶配体、靶向蛋白质水解嵌合体等。通过设计新的化学型、特殊口袋结构,以及选择性激酶化学探针如LRRK2、IRAK4、ERK5等来提高选择性。除此以外,还有计算机辅助药物设计、激酶抑制剂筛选等新方法。

五、其他文章摘要

PAPER 07

本篇文章发现,认知灵活性,即根据不断变化的刺激-反应-奖励关系而改变策略的能力,对于更新习得的行为至关重要。注意定势转移任务(AST)是一种认知灵活性测试,它依赖于前额叶皮层(PFC)的活动。然而,目前还不清楚PFC神经元在支持AST方面发挥了什么作用。利用光遗传学和双光子钙成像技术,作者证明了内侧PFC活动在AST过程中不影响感觉运动反应,而是通过编码试验反馈信息使AST成为可能,这在其他情况下也发挥了作用。出乎意料的是,PFC细胞的功能特性并不因其不同的投射靶点而改变。相反,试验反馈的表征形成了一个拓扑梯度,细胞对远离大脑皮层的反馈信息具有更强的选择性,而前扣带皮层的输入更密集。这些发现确定了深层PFC投射神经元在通过行为反馈监测实现AST方面的关键作用。(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.047)

PAPER 08

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的持续大流行目前正在影响全球数百万人的生命。大型回顾性研究表明,炎症细胞因子和促炎症因子水平的升高与疾病严重程度和死亡率的增加有关。本篇文章通过多维表观遗传学、转录、体外和体内分析,发现了拓扑异构酶1(TOP1)抑制抑制SARS-CoV-2诱导的致命性炎症。使用两剂量的TOP1抑制剂topotecan(TPT)治疗,有效抑制感染诱发的仓鼠炎症。在转基因小鼠模型中,在感染后4天进行TPT治疗可以降低发病率和挽救死亡率。这些结果支持了TOP1抑制作为针对严重SARS-CoV-2感染的有效宿主定向治疗的潜力。TPT及其衍生物在大多数国家都是廉价的临床级抑制剂,仍需要进行临床试验来评估TOP1抑制剂在COVID-19中的疗效。
(原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.051)