行研 | 当活跃的膀胱忍无可忍,创新疗法让患者无需再忍

前言

公元前二零六年,《鸿门宴》记载道【樊哙从良坐。坐须臾,沛公起如厕,因招樊哙出。沛公曰:“今者出,未辞也,为之奈何?”樊哙曰:“大行不顾细谨,大礼不辞小让。如今人方为刀俎,我为鱼肉,何辞为?”】,从此“尿遁”一词有了由来。关于高祖还有一个故事,《西京杂记》中高祖以儒生之冠当溺器,说的是汉朝宫廷用玉制成“虎子”,由皇帝的侍从人员拿着,以备皇上随时方便,可以看出高祖可能存在尿急的情况。再来看看时间,鸿门宴到称帝时高祖应该50岁左右,所以可能是前列腺增生的问题,当然也有可能是膀胱太活跃了,也就是我们所说的膀胱过度活动症。

膀胱过度活动症(Overactive Bladder,OAB)这个概念最早在2001年由国际尿控学会提出,它是一种以尿频症状为特征的综合征,常伴有尿急和夜尿症,可伴或不伴有急迫性尿失禁。膀胱过度活动症除了以“社交癌”的形式影响人群的正常起居,工作和社会功能,严重的OAB患者会导致抑郁症,慢性尿路感染,甚至达到十级疼痛的间质性膀胱炎,膀胱癌等。据一项欧洲11,556例OAB患者(平均年龄69岁)与11,556名对照者(平均年龄69岁)进行的调查结果显示,抑郁症和尿路感染的患病率分别增加了5.6%和19.6%,有25%的老年患者在频繁如厕的过程中摔伤甚至死亡。


一、神奇的膀胱

1.1 膀胱的上皮细胞

说起膀胱不得不说到我们分布在肾盂、输尿管、膀胱和尿道前列腺部的特有的变移上皮细胞。它的特点就是形状和层次可随着所在器官的收缩或扩张而发生变化当我们的膀胱充盈时,这些上皮细胞会变薄,从而导致膀胱能储尿。

成年人的膀胱容量平均为350-500ml,最大容量可以达到800ml。当然膀胱的容量跟性别、年龄也有一定影响,男性整体的尿道较长,因此膀胱容量也会相对较大。老年人的膀胱容量因为肌张力低所以容量也会较大。

1.2 排尿的初级中枢与高级中枢

控制膀胱排尿反射的主要有两大中枢,分别是骶髓的初级中枢以及大脑皮层的高级中枢。膀胱储尿量达到一定程度后,通过感受器传导到初级中枢,再上行到大脑皮层,从而产生尿意。大脑皮层再向下发放冲动,引起初级中枢的盆神经兴奋,抑制阴部神经导致逼尿肌收缩及尿道括约肌舒张,从而排尿。大脑皮层等排尿反射高级中枢经常对骶髓排尿反射低级中枢施以易化或抑制性影响,以控制排尿反射活动。所以刚出生的小宝宝神经系统发育不成熟,无法控制自己的排尿行为,说尿就尿了。

二、活跃的膀胱

2.1 膀胱过度活动症主要症状

很多人会混淆OAB的四种主要症状,其实各不相同。尿急主要指突发、强烈且很难被延迟的排尿欲望;急迫性尿失禁为与尿急相伴随后尿急后出现的尿失禁现象;尿频指主观感觉排尿次数过于频繁,一般我们认为日间≤7次为正常;夜尿症指夜间睡后到意图起床的时间因为尿意而觉醒排尿2次以上。

2.2 患病人群众多,对于生活质量影响颇大

OAB在国内外患者人群众多,且容易误诊。我国是人口大国,OAB患者人数预计与欧美地区的患病总人数相当,近亿人患有不同程度的OAB。男性高BMI与女性绝经、经阴道分娩、多次分娩可增加OAB的患病率。

我国OAB患者的就诊率(不足15%)远低于欧美国家(40%),主要考虑一是排尿问题难以启齿;二是对于OAB的疾病认知有限,且部分患者容易误解为是前列腺增生或女性产后盆底肌功能障碍疾病;三是OAB主要影响生活质量,而非寿命,因此在我国就诊率非常低。在发达国家比如美国OAB的治疗被列入医保范围,中国目前尚未进入医保,但随着中国的经济发展,中国终究会向发达国家标准靠拢,越来越多的人也开始重视OAB的治疗。

三、当活跃的膀胱忍无可忍时

3.1 OAB的主要疗法

目前OAB的治疗主要有四种主要的疗法。分别是行为疗法、药物治疗、神经调控与肉毒素注射。其中行为疗法与药物治疗仍然是大部分OAB患者治疗的首选手段。神经调控与肉毒素注射主要针对药物难治性的OAB患者,约10-20%的患者会因为药物不良反应或者药物疗效不佳从而难以实现药物治疗。神经调控与肉毒素注射也是有效的治疗方式。

(1)行为疗法

行为疗法包括生活习惯的改变、膀胱训练、盆底肌训练等。有研究表明在接受生活习惯改变的患者中,6个月后90%的患者得到了控制,83.3%的患者症状消失,但是同时40%的患者在3年内症状复发。其实行为疗法针对子宫脱垂的女性患者以及产后女性患者也有较好的恢复作用。当然痛点在于因为其需要坚持治疗,会导致依从性相对较低。也有部分的数字疗法来帮助患者坚持行为锻炼。

 

(2)药物治疗及最新进展

治疗OAB的药物主要为M受体阻滞剂(托特罗定、索利那新、丙哌唯林等)跟β3受体激动剂(米拉贝隆、维贝格龙)。两大类药物已经多年应用于OAB的治疗,β3受体激动剂在长达6年的时间内也仅有一款药物获批,2020年第二款维贝格龙正式获批。药物联合治疗的效果也是优于单药治疗的。

M受体阻滞剂的疗程目前没有定论,建议初始疗程为12周,主要副作用为口干、便秘及视物模糊,尿潴留发生少见。β受体激动剂的大多数不良反应为轻到中度,常见不良反应包括尿路感染、高血压、心动过速等。但部分患者存在长期用药的可能且现有药物难以满足同时缓解四种症状。尤其是对于尿急以及夜尿症的治疗效果相对一般。

当然目前还有各种处在学术研究阶段的其他类型的药物治疗,国内外的大型药企对于OAB的药物研发动力相对不足。

 

(3)神经调控

骶神经调控与胫神经调控是现有的成熟的神经调控治疗OAB疾病的方式。骶神经调节主要是采取骶神经刺激器植入的方式进行治疗,而胫神经调节主要采取经皮的方式,通过类似于针灸来刺激胫神经,从而让患者获益。骶神经刺激器也可以称之为“膀胱的起搏器”。

(4)肉毒素注射

膀胱内注射肉毒杆菌素毒素是FDA已获批的治疗难治性OAB的可行性疗法之一。主要通过干扰神经传导钙离子依赖性通道而发挥作用,阻断离子型通道将导致肌肉松弛和萎缩,这种干扰作用不会导致神经的退行性变化,是可逆的。注射一次的可维持时间大约3-9个月。Onabotulinun毒素A与SNM对于顽固性OAB治疗各有长短处。一般来说,SNM对合并有显著肠道症状、盆腔疼痛和非梗阻性尿潴留的患者治疗效果较好,而老年人或有渐进性神经症状患者因为常需要做磁共振,推荐使用肉毒素,但肉毒素可能会导致残余尿增多以及排尿困难。国外的URO1 medical公司研发出了Repris™膀胱注射系统,可以提高肉毒素注射的效率,降低部分尿潴留反应。

四、神经调控的市场与趋势

4.1 欧美神经调控市场规模可达750亿美元

根据Axonics招股书,欧美OAB患者的就诊率能达到40%,治疗的患者中有43%的患者可以使用SNM进行治疗,其中药物治疗无效潜在使用SNM的患者达到300万。美国采取SNM治疗的费用大约是21600-26400美元,整体价格较高,2021年欧美总体市场规模预计达到750亿美元。

4.2 神经调控的治疗效果及优缺点

骶神经调节手术分为两个阶段。第一阶段是电极的植入和体外测试,患者需要接受一个局麻的小手术,即在X线或CT的定位下,于患者S3神经孔植入一根刺激电极,电极植入成功后,将外置电极线固定在体外,并且连接上体外刺激装置,通过调节临时电刺激器参数,进行骶神经电刺激治疗。当第一阶段顺利进行且患者评估有效时,则进入第二阶段骶神经电刺激器永久植入,在术中去除外置的临时电刺激器,然后将永久起搏器植入到患者臀部皮下。

美敦力研究SNM已经近25年,InterStim X™ system是当前的主要产品。已经应用到90多个临床试验,35万患者中。平均使用寿命约5年左右。一项研究对比了美敦力的骶神经调节与药物治疗的效果,可以发现SNM的疗效优于药物治疗。当然其不良反应率达到了31%,药物组的不良反应率为27%。SNM面临的主要不良反应在于植入部位疼痛、感染。

胫神经调控主要通过在脚踝内侧插入电极刺激胫神经,抑制膀胱逼尿肌收缩,从而达到治疗的目的。根据指南,经皮胫神经刺激的推荐治疗周期是每周治疗一次,每次30分钟,共12次引导治疗,在后续维持每个月1次的维持治疗。有研究表明,3个月的治疗后71%的患者出现改善,18个月后没有进一步改善,整体症状改善效果一般,考虑是由于治疗频率高导致患者难以维持治疗。

4.3 神经调控设备趋向于无线化、小型化、智能化

从近两年的应用于OAB的神经调控产品来看,愈发地趋于小型化、无线化与智能化。其中典型的公司就是美敦力、Axonics与Valencia Technologies。2019年,Axonics可采取无线调控、可充电的微型r-SNM系统获批,较美敦力产品小60%,预计可使用寿命达到15年;2020年美敦力的微型骶神经刺激器InterStim Micro获批,进一步减小了刺激器的体积;2022年Valencia Technologies的eCoin作为一款无导线的且是唯一一款可植入的胫骨神经刺激器获批。

五、射频治疗将开辟OAB治疗新格局

射频作为一种治疗手段常应用于房颤电生理、肿瘤等领域进行治疗。国内外有三家公司采取了射频的方式来治疗OAB并获得一定的进展。New Uro和Amphora的射频治疗的原理主要来自于房颤的消融,即通过射频的方式有效隔离膀胱的异常电活动。Rebeccatech主要通过微射频的技术降低神经密度,从而进行治疗。

(1)New Uro

New Uro的治疗系统由一次性低截面射频导管和射频发生器组成。一次性导管通过尿道进入膀胱,导管扩张,与扩张的膀胱壁紧密接触。然后,射频发生器的射频功率通过导管施加,形成薄的射频消融线,将膀胱分成几个电独立的区域,因此被称为经尿道膀胱分割。其假设是,膀胱分区将逆转异常电活动和传导的变化,并导致OAB症状的缓解。目前还暂无人体临床试验,在猪试验上有效。

 

(2)Amphora Medical

Amphora Medical研发一种新的膀胱镜设备,能够用射频对膀胱三角附近的区域进行电灼,从而从理论上抑制神经信号,并有可能恢复正常的膀胱功能。专用膀胱镜将促进OAB治疗的可视化和射频(RF)治疗。2017年Amphora Medical曾获得波科3550万美元的融资,2018年35例的临床试验结果显示一年应答率达到75%。但出现了17%左右的器械相关的不良反应。2019年被Hologics收购。2020年重新开展相关的临床试验,预计2022年完成试验。

(3)Rebeccatech

Rebeccatech采取微射频的方式进行OAB的治疗,通过一次性导管结合射频装备进行膀胱颈口的神经射频治疗,降低神经的敏感性。2020年产品已经获得NMPA批准,是目前唯一获批的射频治疗OAB的公司,也是全球首发的OAB射频治疗产品。根据现有的临床数据,OAB症状改善率达到74%,尿频、尿急以及夜尿次数明显改善。治疗频率因个体差异从6个月到18个月一次不等。

 

微射频治疗OAB已经得到了临床有效的验证,且症状改善率较高,目前尚无相关试验比较微射频跟SNM的治疗效果。但其操作的简便性以及性价比显著高于骶神经调控治疗。在这三家射频治疗OAB的公司中,Rebeccatech在全球处于病例和成功率遥遥领先的地位,无需采取膀胱镜的方式进行射频治疗也大大缩短学习曲线,并能快速实现在基层医院的覆盖,从而惠及数以亿计的OAB患者!


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