行研 | 宝剑锋从磨砺出——BLA在即,看TIL如何扬帆出海

前言

肿瘤一直是威胁人类健康的重要原因。Global Cancer 数据显示,2020 年全球癌症新发病例达1929 万人,其中主要分布在中国、美国和日本等国家,中国以占比23.7%位居第一,总数高达457 万人,相当于每分钟便有8个人被确诊为癌症患者。

针对肿瘤治疗,传统的方法主要包括手术治疗、放射治疗以及化学疗法等。近年来随着生命科学领域基础研究的深入与临床试验的正向反馈,过继性细胞治疗(adoptive cell therapy,ACT)已经出现在大众的视野里。


一、‍ TIL在细胞治疗中的优势

过继性细胞治疗通过从患者体内收集免疫细胞,在体外进行扩增、功能筛选和基因工程改造,再回输患者体内,可以直接杀伤肿瘤细胞或激发机体免疫应答杀伤肿瘤细胞。CAR-T是研究最热门的方向,虽然CAR-T在血液肿瘤获得了巨大的成功,但是对于实体瘤仍然作用有限。

肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocyte,TIL)在实体瘤的治疗中展现了强大的疗效,在黑色素瘤、头颈癌和宫颈癌等多种癌症中引起客观的肿瘤缓解。TIL具有浸润性好,“多对多”精准识别,安全性高,瘤内扩散能力高等特点,使其在治疗实体瘤方面具有其他过继性细胞治疗方法无法比拟的优势。

图:TIL在有效性,安全性,适应症范围等方面优势显著

二、‍ TIL的核心技术与工艺

1982年,TIL的先驱Steven Rosenberg博士和美国国立卫生研究院(NIH)的同事首次从多种小鼠肿瘤模型中分离出TIL,并在MC38结肠癌模型中证明了TIL联用IL-2治愈了100%的肝转移小鼠和50%的肺转移小鼠,这为TIL在治疗晚期癌症的临床应用奠定了基础。TIL在临床上的最早尝试可以追溯到1988年,在转移性黑色素瘤中实现了60%的客观缓解率(ORR)。

TIL疗法制备主要包括以下几个步骤:(1)切除:通过手术切除肿瘤病灶;(2)提取:将肿瘤组织碎片化,将聚集的碎片与IL-2一起培养,使TIL在培养基中积累;(3)扩增:在OKT3和饲养细胞存在的情况下,TIL大量扩增,产生109-1011数量级的TIL多克隆混合物。(4)输注:患者输注自体扩增的TIL和IL-2。

图:TIL治疗过程(图片来源:Iovance官网)

TIL疗法的核心就是CMC工艺流程,可以毫不夸张地说,各家公司TIL制备的CMC工艺,就是传统小分子药物的分子结构式,每家有每家的knowhow。如何实现工业化的生产流程,提高培养成功率,提高扩增效率和数量级,缩短培养时间,保持细胞活力和细胞毒性,都是每家公司CMC工艺中需要重点去优化。

三、TIL在国内外的发展

从2011年到2020年,全球共有79项TIL临床试验,包含了22种TIL候选产品。从区域分布来看,美国的试验数量超过一半(40/79),占据第一;中国则以15%(12/79)的试验数量占比位列第二。

图:2011年至2020年TIL疗法临床试验状况

在大多数临床试验中,黑色素瘤是头号研究对象(41项),其次是非小细胞肺癌(10项)、卵巢癌(9项)和头颈癌(8项)。到目前为止,TIL疗法在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出令人振奋的临床益处,甚至在已经使用免疫检查点抑制剂治疗的患者中也是如此。初步疗效也已在非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌中得到证实。

中国在TIL疗法领域也已进入快速发展阶段,目前有3个公司产品进入临床一期,多个公司产品进入临床前。

全球范围内,Iovance Biotherapeutics是最早开始研发TIL疗法的企业之一,该公司的Lifileucel已经进入上市前关键性临床试验阶段。美国FDA已于2022年4月1日就Lifileucel的生物制品许可申请(BLA)给出积极反馈,公司预计将申请在2022年7月进行pre-BLA会议,并在2022年8月之前完成Lifileucel BLA的递交。如能顺利,Lifileucel有望成为全球首个获批的TIL疗法。

四、TIL在实体瘤中的疗效显著

在2021年公布的关于Lifileucel治疗晚期转移性黑色素瘤患者的II期临床试验结果显示,登记队列2中66例接受过PD-1治疗的晚期黑色素瘤患者的总体客观缓解率(ORR)达到35%,其中5个完全缓解,18个部分缓解,疾病控制率(DCR)高达80.3%。在近期美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会前发布的登记队列4(87例)中,客观缓解率(ORR)为29%,其中有3个完全缓解,22个部分缓解。队列4中的中位缓解持续时间(DOR)为10.4个月,中位研究随访时间为23.5个月。与之相比的是队列2的平均DOR未达到平均研究随访36.6个月。

针对队列2与队列4中位缓解持续时间(DOR)表现出的差异,深入分析后发现,与队列2的患者相比,队列4的患者表现出更高的基线疾病负担,包括基线乳酸脱氢酶(LDH)水平升高的患者比例显著增加,这是一个众所周知的负预后因素(64.4%对40.9%),以及基线时更多的肿瘤病变(83.9%对65.2%,病变超过三个)。此外,与队列4患者相比,队列2患者在接受PD-1治疗的平均累积持续时间约5个月,是队列4患者的一半,接受PD-1治疗持续时间缩短已被证明与Lifileucel的DOR增加相关。

同时对第2组和第4组的合并患者(n=153)分析,ORR为31%,在27.6个月的中位研究随访中未达到中位DOR,这仍然是一组振奋人心的阳性数据。此外,Lifileucel针对宫颈癌、头颈癌的临床试验也正积极展开中。

在另一项纳入27名患者的宫颈癌TIL试验中,经过LN-145治疗的客观缓解率(ORR)高达44.4%,控制率高达85.2%。

全球TIL疗法进度排第二的Instil Bio公司的ITIL168,目前处于临床II期试验阶段。2021年4月,FDA授予ITIL-168“孤儿药”称号,用于治疗Ⅱb-Ⅳ期的黑色素瘤患者。一项纳入21位晚期黑色素瘤患者的回顾性研究显示,在接受ITIL-168治疗后,ORR为67%(14/21),其中CR为19%,PR为48%,DCR高达86%,显示出良好的预后。

五、TIL目前的挑战

尽管TIL已经证实了在末线实体瘤治疗中显著的作用,起步阶段的TIL行业仍面临着巨大的挑战。首先,TIL疗法单次输注的细胞数量约为100-1000亿,在短时间内将TIL扩增到这个数量级对工艺要求极高。其次,现有工艺流程所生产的产品中肿瘤杀伤性TIL的富集效率低于5%。这些原因归根结底就是TIL疗法中药物活性成分(API)不明确,因此带来了疗效天花板。不管是小分子药物还是CAR-T疗效,我们都明确API的结构,明确如何去准确获得API。

而TIL是个混合物,在制备过程中只能筛选出包含活性成分的混合物,却无法明确这个活性成分到底是什么。因此,无法富集有效杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞,难以进一步提高疗效。在不知道API的情况下为了有良好疗效需要满足一定的细胞量,故而生产了大量的低效淋巴细胞,难以降低生产成本。不明确API,从每个患者中提取的淋巴细胞因人而异,难以进一步控制生产批次间的产品差异。综上,如何找到API,是使TIL疗法降本增效最重要的一个因素。要在数目庞大的淋巴细胞中找到API也是目前科研界的一个难点,已知的研究中,用生物信息学处理大数据的方法是一个解决思路。

六、出海是细胞治疗公司的必经之路

众所周知,2018年是本土药企“新药元年”,从2018年开始,中国本土创新药上市数量大幅增加,在新技术领域的临床试验数量更是紧追美国。但是,对比全球创新药市场,当前中国创新药的覆盖度、对于创新药的支付能力有待提高。2021年全球创新药市场约8300亿美元,其中美国创新药占55%,中国创新药仅占3%。且中国创新药占全国药品销售额约十分之一,这一比例远低于发达国家。造成这一现象的主要原因是创新药价格和国内外医药支付体系的不同。

首先,在医保控费的背景下,中国医保对于创新药的支付能力非常有限,国内创新药降价压力大。其次,美国以商业保险为主的支付体系,能够覆盖动辄数十万乃至数百万美元的创新药,支付能力强。以CAR-T为例,诺华的Kymriah是FDA批准的首款CAR-T细胞疗法,目前在30个国家获批一项或多项适应症,随着覆盖范围的扩大,Kymriah单价47.5万美元一针,2021年销售额达到5.87亿美元,同比增长24%。吉利德的Yescarta单价37.3万美元一针,2021年销售额6.95亿美元,同比增长23.5%。高昂的单价并没有让患者望而却步,反而带来了快速的销售额的增长。同样是阿基仑赛,国内的定价只有120万人民币,是美国价格的48%。不管是从单价还是患者使用数来看,目前的国内市场都不如美国市场。

从竞争角度看,国内创新药同质化严重、竞争激烈,会进一步挤压创新药在国内市场生存空间。以CAR-T为例,国内基于CD19靶点的CAR-T疗法项目临床试验登记超过200项,赛道十分拥挤。竞争激烈,商业化价格受限,国内创新药特别是细胞治疗公司出海是必经之路,2017年中国正式加入了ICH,国内临床试验与国际接轨之路全面打开,也为国内公司出海增加了驱动力。

出海可以为细胞治疗公司打开战略新局面。以传奇生物为例,针对多发性骨髓瘤的CAR-T产品Cilta-cel今年3月在美国获批,定价46.5万美元,远超国内定价120万人民币的阿基仑赛和129万人民币的瑞基奥仑赛,从单价上就为其之后的销售前景奠定了优势。二级市场的反应也能看出出海的前景,与众多生物医药公司股价动辄跌幅30%~50%相比,传奇生物的股价从今年初到如今能保持稳定,Cilta-cel的成功出海功不可没。

时势造英雄,在目前情况下,细胞治疗公司想要成功出海需要具备4个条件:1、差异化的产品,打造不同的技术路线发展自己独特的产品。2、扎实的临床能力,“中美双报”和全球多中心临床试验逐步成为标配,更容易受到FDA认可。3、海外运营能力,细胞治疗不同于小分子治疗,需要就近建厂就近生产,出海意味着需要将厂房建到海外,并满足当地的审批流程和法律法规。4、国际化人才,海外研发、生产、商务拓展人才是必须的。


结语

细胞治疗给人类治愈肿瘤带来了无限的遐想,针对实体瘤,TIL独特的优势和目前已有的数据让我们有理由相信TIL是一柄利器,限制其发展的技术瓶颈也不断有创新的手段在尝试探索。未来,明确API的TIL会为更多的肿瘤患者带来希望的曙光。


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