行研 | 因“阻”而生,含苞待“放”:肿瘤粒子支架开辟腔道肿瘤治疗新航道

引言

近年来,肿瘤因其高发病率、高死亡率、低五年存活率成为医疗领域关注的重点,医疗创新技术也随之不断发展进步。从传统的手术、放疗、化疗等逐步增加到多种治疗手段,治疗获益也不仅仅是延长生存期,而是延伸到提高生活质量等方面。肿瘤的放疗技术发展迅速,粒子治疗在我国已有近20年的发展历史,但目前主要应用于实体肿瘤治疗领域。随着粒子支架的创新研发将会成为针对恶性腔道梗阻性肿瘤及空腔脏器肿瘤的重要治疗手段。

一、肿瘤仍为全球的严峻问题,中国已经成为癌症第一大国

1.中国癌症患者新发人数较多,癌症为死亡的主要原因

2020年全球新发癌症1929万例,癌症死亡患者996万例。女性乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的癌症。肺癌仍是导致癌症死亡的首要原因,估计有180万人死于肺癌,占总体癌症死亡的18.0%。2015年我国新发肿瘤患者近400万人,死亡233万人。根据《2020中国卫生健康统计年鉴》数据,恶性肿瘤死亡仍高居榜首,占比达27%,死亡率为161.56/10万。同时我国高发癌症的五年生存率较低,以美国男性发病率最高的前列腺癌为例,五年生存率可达97%,而我国仅为69%。


二、放疗是肿瘤治疗的重要方式,技术、支付等不断叠新

1.肿瘤放疗需求与市场实际使用占比占比不符,我国放疗渗透率相对较低

放疗最早被应用于肿瘤治疗领域。根据307医院肿瘤放疗中心专家及世卫组织的统计,60-70%的恶性肿瘤患者在不同阶段需要接受放疗。45%的恶性肿瘤患者可被治愈,其中18%是通过放疗手段治愈的。我国放疗的渗透率相较国外稍低,2015年我国仅有23%的患者接受放疗,美国为60%,2019年我国肿瘤治疗方式中发现放射治疗市场份额占比为12%。我国每百万人口的放疗设备为2.7,美国为14.4,放疗在国内市场前景广阔。

2.肿瘤放疗技术技术发展不断迭代创新,近三年来内外放疗发展迅速

肿瘤放疗初期以外放疗为主,外放疗几乎可以用于所有肿瘤的治疗;并可在治疗疾病的同时保留器官(相比手术切除),节省费用。但外放疗存在设备及防护设施复杂、对正常组织和器官产生放射性反应和损伤、可能会因为严重的不良反应而限制剂量使用等缺点。

近年来,内放疗应用更为广泛。内放疗优点:(1)靠近肿瘤适形排布,肿瘤接受的剂量大,对正常组织放射损伤小;(2)持续性照射,对进入不同分裂周期的肿瘤细胞不间断放疗,提高了放射敏感性和生物学效应;(3)3D治疗计划系统精准定位,个体化治疗;(4)可以控制靶区外剂量,无需复杂的防护。缺点主要有两方面(1)具备侵入性;(2)女性患者大剂量使用时需要注意骨密度的监测。

 

3.放射治疗支付方式创新性纳入到医保与商业保险体系中

近两年我国的商业惠民保险发展迅速,部分放射治疗项目创新性纳入保障责任中,如上海沪惠保将质子重离子治疗纳入其中(治疗费用约27万元/次),保额30万元,值得一提的是2021年刚获批上市的肿瘤的创新疗法细胞治疗CAR-T治疗(治疗费用120万元/针)首次纳入惠民保中,支付方式的创新或将进一步推动医学诊疗技术的应用。

4.粒子放射治疗临床应用愈加广泛

粒子放射治疗是内放疗的重要手段,具备三大优势:①小尺寸,易于转载和植入;②在向邻近肿瘤组织传递高剂量照射的同时,可保护相对较近位置的正常组织;③可最大程度减少由于器官移动引起的治疗误差。目前国内获批的放射粒子为125I自从2002年国内正式开展以来,已经被广泛应用于各种。

《CT引导放射性125I粒子组织间永久植入治疗专家共识》提出各部位的粒子植入治疗的适应证包括头颈部癌、肺癌、胰腺癌、复发直肠癌、复发子宫颈癌、脊柱复发肿瘤、复发软组织肿瘤等。主要以针对无法手术切除的或复发性的肿瘤进行治疗。在欧美国家,粒子放射治疗主要用于治疗前列腺癌。

2018年我国放射性粒子耗材销售额已经达到14.6亿元,2020年放射性粒子销售量达到300万颗。


三、粒子支架是恶性腔道梗阻性肿瘤治疗的新方式

1.肿瘤因其快速生长性及侵袭性会导致患者出现腔道梗阻

恶性肿瘤大多生长迅速,且易侵犯周围组织。国内多项研究及肿瘤诊疗指南表明肿瘤会导致气道、胆道、食道、门脉等腔道的狭窄(狭窄率可见下图)。腔道的狭窄一方面会严重影响肿瘤患者的生活质量,另一方面研究表明发生腔道狭窄的患者的生存率明显低于未发生腔道狭窄的患者。因此针对恶性腔道梗阻性的肿瘤,需在治疗肿瘤的同时缓解狭窄症状,以期延长生存期,提升患者生活质量。

目前临床上多采取支架置入、引流等方式来缓解腔道梗阻症状,同时合并其他肿瘤治疗手段。常见的支架如下图,有塑料支架、金属裸支架、覆膜支架、粒子支架等。

2.多项临床试验表明粒子支架相较于单独支架的有效性与安全性

粒子支架是恶性腔道梗阻性肿瘤治疗的创新技术。在缓解梗阻症状的同时,通过粒子的内放射治疗降低再狭窄率,延长生存期,其有效性与安全性在多项临床研究中得到验证。

(1)安全性评估

安全性评估分为四个方面:支架植入成功率、支架固定率(不产生位移)、支架的支撑性能、对比裸支架治疗的并发症。

(2)有效性评估

有效性评估主要分为两个重要节点:一是再狭窄率降低、二是生存期延长。

(3)临床试验结果

以下列举了部分临床试验的结果,均可表明粒子支架在恶性腔道梗阻患者治疗方面具备高度的有效性和安全性。

通过将粒子支架应用于腔道系统中,解决如胆道、气道、食道梗阻的同时可抑制周围肿瘤的进一步生长压迫,从而延长了再狭窄率以及生存期。

3.粒子支架可应用于空腔脏器肿瘤内治疗

除解决腔道梗阻问题外,粒子支架还可应用于放疗效果敏感的空腔脏器肿瘤。如子宫颈癌、子宫内膜癌。《2020年美国放射肿瘤学会宫颈癌放射治疗指南解读》、《子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版)》中明确了放射治疗是宫颈癌与子宫内膜癌重要治疗或辅助治疗手段。

宫颈癌放疗包括远距离体外照射(体外照射)和近距离腔内照射(后装治疗),两者针对的靶区不同,外照射主要针对宫颈癌原发灶和盆腔蔓延及淋巴转移区域,后装治疗主要照射宫颈癌的原发病灶区域。

后装治疗通过先把施源器放置在肿瘤治疗位置,通过控制装置,再将放射源送到安装在体内的施源器内进行的放射治疗,主要为单次大剂量的方式进行。但由于子宫、宫颈的位置,可能会导致皮肤瘙痒、膀胱炎、直肠炎、造血系统不良反应等,且无法覆盖宫腔所有区域,每次需配合影像指导进行,治疗时间长,且医院机器相对有限。

采取子宫粒子支架的方式或可通过125I的治疗特性,实现对宫颈癌或子宫内膜癌患者的宫腔内持续低剂量的内照射,有效杀伤不同分裂周期的肿瘤细胞,提高生物学效应从而获得更好的疗效。


四、粒子支架使用需解决两大问题

粒子支架通过临床试验已经验证了其效果,但广泛应用于腔道中并实现个体化的精准治疗,尚需要解决两大难题。一是粒子装载问题,二是配合腔道的TPS计划系统。

1.粒子装载

市场上现仅有的食管粒子支架是通过将粒子装载在弹簧圈内,弹簧圈因其金属材质会降低粒子放射效果,且由于不同患者肿瘤大小不同,粒子放射剂量也不相同,需要在在支架植入手术前将粒子装入粒子囊,手工操作,缺乏防护,费时费力,所以需重点解决医护人员装载粒子的防护以及粒子囊设计问题。

2.TPS计划系统

对于实质性器官,常使用3D模板打印联合CT引导下放射性125I粒子植入技术,其剂量分布会受到肿瘤大小、形态、位置变化的影响,还受器官运动及组织异质性的影响。对于腔道系统治疗使用粒子支架时,影响粒子支架剂量分布的主要因素是肿瘤大小、位置、粒子活度、粒子间距、支架直径、放射性支架长度及离支架距离等。

 

由于传统放疗计划系统(TPS)主要适用于外放疗或实体肿瘤粒子植入,对腔道肿瘤内放疗的支持有限。因此适用于腔道的TPS系统将是实现精准内放疗的重要手段。


五、国内外粒子支架基本为空白领域

目前国内仅有2家公司存在粒子支架产品,国外为空白领域。

1.南微医学

公司成立于2000年,已上市,食管粒子支架产品已获批。

2.融晟医疗

南京融晟成立于2019年,2021年成立苏州融晟,开展粒子支架研发、生产工作。在研产品目前为胆道、门脉、气道、子宫粒子支架,胆道粒子支架目前正申请注册免临床阶段。


六、展望

粒子支架为国内外的空白赛道,具备腔道梗阻与内放射治疗的双重作用,其临床价值不应仅限于临床科研试验,因“阻”而生,含苞待“放”,粒子支架的市场化将会让肿瘤患者在提高生活质量、降低不良反应、延长生存期等方面快速获益。


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