行研 | 医用脑机接口开发与日俱进,数百万癫痫患者治疗柳暗花明

1. 中国脑计划重启,脑疾病研究迎来黄金十年

在阔别大众视野5年之后,中国脑科学计划重新回到了镁光灯前。这项提交于2015年的重大项目方案,于今年1月19日开始面向社会公开征求意见。这也就意味着,我国脑科学研究,将进入一个实质化的政策扶植的阶段。

图一:中国脑计划框架 —— 一体两翼

美国奥巴马政府于2013年提出了Brian Initiative计划,是全球范围内首个国家层面鼓励和支持发展的重大科研项目。此后,欧盟、日本、澳大利亚等纷纷推出自己的脑计划。对比来看,美国侧重于对脑功能进行认知与解构,而欧盟脑计划则强调对类脑计算的研究。

中国脑计划是全球脑科学研究的重要补充,海量患者数据库将为脑疾病领域的科研与商业化提供核心支持。今年5月,第七次全国人口普查显示我国总人口突破14亿,65岁以上群体占比达13.5%,较十年前上涨4.6%,据不完全统计,我国几大功能性神经疾病患者群体总数已突破5,000万。此外,在2019年以后,虽然医疗行业迎来掘金热潮,但脑科学赛道民间资本关注焦点仍集中于“类脑科学”与急性脑血管治疗,慢性疾病领域存在巨大未满足的临床需求。鉴于此,中科院上海神经研究所所长蒲慕明院士指出,我国脑计划将重点关注脑功能障碍与神经衰退性疾病,积极挖掘早期生物标记。由于此类药物开发过程中通常面临靶向性难题,引入微创器械进行早期干预来实现缓解或部分停止疾病发作将成为短期内的最优选方案。

图二:我国部分脑疾病领域主要厂商一览

 


2. 癫痫微创器械市场空间明确,神经调控技术有望加强渗透

根据LivaNova公司统计,目前我国癫痫患者已近1,000万,每年保持30-40万新发患者的稳定增长。该疾病治疗率整体偏低,与患者就诊意识空白,认知不明确息息相关,在偏远封建迷信集中地区更是普遍被冠以“鬼上身”症状。癫痫患者为社会增加了极高的卫生保健、教育及失业补贴成本,由于其患病率在各个年龄段差异并不明显,目前医学攻坚重点也集中于早期针对儿童和成人的干预治疗。

癫痫的诊疗遵循“药物-手术(开颅/神经调控)”的流程,抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs, AEDs)是其一线治疗方案。其中丙戊酸、左乙拉西坦适应症较广泛。此外,左乙拉西坦相对副作用最小,而其余药物均可见不同比例的严重不良反应,其中卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪的副作用较明显。目前,AEDs治疗的弊端主要包括:1)药效受到诸如血脑屏障在内的多重阻碍;2)对功能区产生副作用,引发认知损伤、情绪消沉等现象;3)患者逐步产生耐药。虽然多款AEDs联用已成为趋势,但仍需进一步解决不良PK相互作用,毒性与剂量控制以及特异质反应及长期不良反应等问题。目前,我国已有超过30%癫痫患者属耐药性癫痫(Drug-Resistant Epilepsy, DRE),无法通过药物治疗,其症状发作频繁且持续,严重影响生活质量,亟待外科治疗。

从发病机理上来看,全面性癫痫的患病率最高,其次是局灶性癫痫和无法分类的癫痫发作。传统的开颅手术更多针对单个局灶点病变,一旦病灶点位于功能区,或出现多个局灶点病变,切除手术治疗将会对大脑产生诸多不可逆副作用。而神经调控技术主要依靠电刺激的方式治疗癫痫:刺激器可直接发射电刺激改变癫痫样放电区域的神经电活动,或通过刺激与癫痫相关的神经网络中重要节点,藉由神经网络扩大传导引起对应区域点的电活动,相较手术对大脑的侵入性降低,对于无法行开颅/放疗手术的患者是重大利好。

 


3. 侵入式设计成为神经刺激首选,闭环自适应模式将成为主流

市场上现有绝大多数的神经刺激器使用开环刺激的方式,即确定刺激强度与刺激间隔,采用固定频率的方式发射电脉冲。而与开环刺激不同,闭环/反应性刺激能够通过实时检测,对异常脑电活动予以及时反馈,在安全性与有效性两件核心指标上均实现突破。

图三:开环(左)与闭环(右)模式对比

图四:各类侵入式神经刺激器对比

 

3.1 迷走神经刺激器(Vagus Nerve Stimulation, VNS)

1997年,Cyberonics(LivaNova前身)研发生产的VNS被FDA批准用于12岁以上DRE患者的辅助治疗临床治疗,是最早商业化的神经刺激器。VNS采用开环刺激设计,无需精准定位癫痫灶,针对单点局灶、多点局灶、全面性以及无法定位病灶的癫痫均有效。其植入左锁骨下的脉冲发生器发出电刺激后,经皮下导线传递至迷走神经处电极,通过迷走神经传递至下丘脑、杏仁核、背侧中缝核及丘脑等部位。目前迷走神经控制癫痫发作的机制仍处于研究中,可能假设包括影响相连脑结构放电、降低兴奋性物质释放以及免疫作用等相关。此外,也有研究发现心率变化或可成为预测癫痫发作的Biomarker。基于此,2017年LivaNova研发的第二代VNS刺激器SenTiva系统获FDA批准,针对4岁以上DRE患者,为首款包含检测和响应功能的“类闭环”VNS设备。

图五:VNS植入示意

一项2010年发表的针对VNS既往临床试验的荟萃分析纳入了74个有效临床研究(n=3,321),其中共有15个临床试验提供I、II、III类证据,随访时间在3个月-6年内,其余均为回顾性研究。统计结果表明,有近50%的患者使用VNS后发作频率减少程度<50%。针对参与全部试验的1,513名患者而言,有近25%的患者没有在术后随访中观察到可测量的病状减轻。

VNS用于治疗DRE经历了两版更新。1999年首版VNS指南由美国神经病学会(AAN)发布,强调植入VNS前需要确立患者是否属于DRE级别,同时也没有对使用VNS治疗Lennox-Gastaut综合征给出推荐。2013年指南对于VNS适应症拓展及疗效做出更新,但由于其疗效有限,AAN仅给出C级推荐,同时也强调了其对于心律失常及伤口感染的影响。

图六:2013 AAN VNS指南

 

3.2 脑深部电刺激器(Deep Brain Stimulation, DBS)

1997年,美敦力Active DBS系统获FDA批准用于特发性震颤以及帕金森病,此后,DBS适应症进一步拓展。2003年美敦力启动SANTE试验(n=110,多中心随机双盲对照试验),通过长达7年的随访数据证实了DBS对部分或继发性全面癫痫发作且3种抗癫痫药物治疗失败的成年患者的有效性和安全性。试验结果显示,在3个月时间里,DBS组和安慰剂组的总中位发作次数分别减少了40.4%和14.5%;7年时间里,开放标签持续治疗的总中位发作次数减少了75%。此外,18%(n=20)的患者在植入后至第7年期间,至少经历了6个月的无发作期,其中7%(n=8)的患者在过去两年中没有癫痫发作。治疗后第7年的生活质量和发作严重程度在统计学上比基线有了显着改善。

图七:DBS植入示意

DBS与VNS植入模式相似,区别在于电极位于脑深部,直接刺激脑部神经。DBS应用于癫痫的主要问题是确定针对不同癫痫类型的特异性调控靶点。目前已有研究证明,刺激脑部PAPEZ环路上的特定靶点对不同类型的癫痫治疗效果明确:如海马和丘脑前核对应来源于边缘系统和具有快速双侧同步化放电特征的患者,丘脑底核对应病灶点位于运动功能区的患者等。

图八:PAPEZ环路(图中红色线)

 

3.3 闭环/反应性神经电刺激器 (Responsive Neurostimulation, RNS)

RNS是目前唯一采用闭环刺激的神经调控刺激器,通过EEG捕捉癫痫脑电信号并针对性提供直接针对癫痫灶提供电刺激,实现全自动化。同时,产品设计上将脉冲发生器由VNS/DBS植入的胸口位点移至颅骨,减少皮肤创伤与手术并发症风险。

图九:RNS植入示意

RNS产品由美国NeuroPace公司开发:公司1997年年成立,2000年左右立项RNS,2013年产品获FDA批准用于治疗DRE。NeuroPace于2004年启动有效性研究(n=65),2005年启动关键性研究(n=191,多中心双盲随机对照试验),紧接着在长达9年的前瞻性研究(n=230)中持续评估植入RNS对患者癫痫发作的改善情况。临床数据显示,9年内患者整体发作频率中位数从1年期减少44%发展至9年期减少75%。而在FDA真实世界研究中(n=150),平均2.3年的随访时间结果显示,有35%患者癫痫发作频率降低≥90%。

图十:RNS Pivotal及LTT研究结果

图十一:VNS荟萃分析数据(上)与RNS真实世界数据(下)对比

RNS技术得到美国一众投资机构看好,NeuroPace发展壮大期间,公司持续获得NEA、强生、OrbiMed等一线基金/公司加持,并于今年4月登陆纳斯达克,目前市值超5亿美金。截止到2020年12月底,全美境内累计接受RNS治疗的患者超3,000例,共产生超660万条iEEG数据。鉴于神经刺激治疗的特殊性,NeuroPace采取直销模式将RNS出售给美国超200家综合癫痫中心(CECs),并已建立其完整的医保覆盖体系。

RNS是目前唯一持续检测颅内脑电图(Intracranial Electroencephalography,iEEG)的已获商业化的产品,潜在商业前景巨大。长期iEEG数据能够帮助医生对患者病情进行更加详细的评估,不断优化治疗方案;此外已有部分研究证明,神经刺激器搭配药物使用,对患者病情的改善作用更为明显:其原理是神经刺激器在检测患者脑电波时可能检测到反应生物标志物水平的指标变化,例如在治疗帕金森病时刺激器感受到多巴胺水平降低,通过电信号刺激该标志物加速释放至先前水平。

人类对癫痫的研究经历了很多年,已经对癫痫EEG有明确的判断,但针对帕金森病、抑郁症以及阿尔兹海默病的脑电研究仍处于早期阶段。截止目前,RNS仍然是唯一一款符合伦理的植入装置,数据采集效果明显优于非侵入设备。作为人类认知脑科学的窗口,闭环刺激器为科学家提供了进一步了解人脑结构、疾病特征的独家渠道,也将会为针对其他疾病的闭环刺激器开发提供宝贵的经验参考。

图十二:RNS助力治疗其它神经疾病刺激器研发

目前,除NeuroPace外,位于我国杭州的初创企业佳量医疗也在开展闭环刺激器产品的研发。据悉,佳量医疗自研的Epilcure™刺激器于今年3月在浙江大学第二附属医院完成全亚洲首例刺激器植入,第二例病例也于近日完成手术,术后临床反馈良好;预计该产品很快将进入临床阶段。


4. 脑科学的征途是星辰大海

虽然目前人类已经可以解读脑电图,但对于神经编码/解码的机制还不了解。脑机接口(Brain Computer Interface, BCI)的主要瓶颈即是如何高效并精准地实现实时神经解码。现阶段的工作重点还集中于搜集海量数据,利用深度学习/机器学习总结脑电规律,并尝试转化成机器语言实现初步控制。

图十三:全球脑科学市场前景

未来的脑科学世界将是BCI主导的世界,预计到2035年,全球脑科学市场规模将达到384亿美元,其中脑机接口占比近50%。目前在商业化领域,美国Neurolink公司发布了含有1024个电极通道的侵入式微型芯片,用以侦测受试者脑电波变化。该芯片已获得FDA突破性设备称号,去年8月实现解读实验体猪的脑电变化与外界环境相关,今年4月则显示实验体猴能够凭借意念操作玩乒乓游戏。与此同时,斯坦福大学研究人员开发侵入式脑机接口设备,帮助瘫痪患者实现用意念打字,研究结果发表在5月13日《自然》杂志上。此外,也有一系列公司将电极作为数字疗法,治疗成瘾行为。

图十四:植入Neurolink芯片的小猪在运动时的神经信号变化

图十五:植入Neurolink芯片的猴子用意念玩乒乓球游戏

图十六:瘫痪患者实现用意念打字

BCI成果的不断推陈出新,使得我们有机会更加接近人类大脑里潜藏的无穷无尽的秘密。在这一领域,商业化与科研相辅相成。我们期待更多的认识脑、保护脑的产品问世,也许我们不用真的等到2077年,就能看到通过芯片存储记忆、通过意念接入高级计算机,以及通过脑电控制义体义肢的场景。

图十七:游戏《赛博朋克2077》描绘了未来BCI改变生活方式的世界