行研|十年一剑千秋史,RDN将引领微创手术治疗慢性疾病的颠覆性趋势?

前言

高血压是人类单一最大的致死因素,我国有2.4亿高血压患者,药物治疗是目前的主要治疗手段,但高血压的控制率极低,只有16.8%。对于患者而言,是否能够摆脱服药或者能够少服药对于提高生活质量变得尤为重要。而大量动物实验和临床试验数据都发现,交感神经系统过度激活在高血压的进展和维持中发挥着重要作用。由此,有望代替药物治疗的新途径——去肾交感神经术(Renal Denervation,RDN)应运而生。经过近十年的探索,RDN的安全性和有效性已被证实,在以美敦力领跑的RDN领域,国内厂商奋起直追,甚至迎头赶超。


一、中国约4000万高血压难以控制的患者,去肾交感神经术(RDN)为器械治疗补充药物治疗提供新思路

高血压指在未使用降压药物的情况下,收缩压≥140mm/Hg和/或舒张压≥90mm/Hg。高血压是人类单一最大的致死因素,收缩压每升高10 mm/Hg,亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死发生风险分别增加53%与31%。我国有2.4亿高血压患者,药物治疗是目前高血压的主要治疗手段,但40%的患者依从性较差,不按医嘱服药导致疾病控制率极低,仅为16.8%。

对于药物控制不佳的高血压患者主要分为三类:

(1)第一类为难治性高血压患者,临床中将在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物(包括一种噻嗪类利尿剂)至少4周,诊室和诊室外血压仍未达标,或使用≥4种药物才能使血压达标,称为难治性高血压。我国难治性高血压患者数约2400万人,难治性高血压如未有效控制,引发并发症的死亡率达到25%;

(2)第二类为不受控制的高血压患者,前述“难治性高血压”的定义相对比较严苛,而现实中大量服用了2种或2种以上的降压药物血压仍未得到控制的患者约有1300万人;

(3)第三类为高血压合并慢性肾病的患者,这部分患者数量约1800万,他们无法服用药物控制血压,从而加快步入透析的绝境。

而发展多年的去肾交感神经术(RDN)正好为上述三类患者提供安全有效的治疗新思路。近日,美国心血管造影和介入学会(SCAI)和美国国家肾脏基金会(NKF)专家组分析了当前的研究证据,发表专家共识并指出, RDN治疗难治性高血压有效且安全。其中专家共识提出,在基线心血管风险较高或基线血压较高的患者中,即使血压仅适度降低(5~10 mm Hg SBP),总体心血管和肾脏风险的绝对降低也可能是显著的。

那么RDN如何能够治疗高血压呢?这要从交感神经说起。交感神经的过度兴奋是高血压发病的基础环节,肾交感神经的长期兴奋可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),从而增加循环血容量、外周血管阻力,增大心脏负荷,导致心血管系统重构,最终引起心力衰竭、心律失常、糖尿病和慢性肾脏病等。其实降压药物就是可调节部分肾素-血管紧张素-醛固酮系统以达到降压目的。而RDN射频能量损毁肾动脉周围交感神经,降低交感神经活性,从而达到长期降压效果。

图 RDN阻断肾交感神经,实现长期降压

(向下滑动,阅读肾交感神经兴奋对血压影响的具体机理)

肾交感神经系统包括传出神经纤维和传入神经纤维,传出神经主要支配包括肾血管、肾小管上皮细胞及球旁器,肾交感神经传入纤维主要源于肾盂、大血管和肾脏结缔组织。交感神经激活时,能增加去甲肾上腺素的分泌,而肾传出交感神经对肾脏的影响主要是:去甲肾上腺素作用于颗粒细胞上的 β1 受体,促进肾素分泌,RAAS 被激活,导致水钠潴留;激动肾血管α1A 受体,收缩血管平滑肌,肾血浆流量减少,肾小球滤过率降低。肾传入交感神经对血压的主要作用是:肾脏的机械、化学感受器受到刺激后,传入神经向中枢神经系统传递冲动,神经垂体会释放血管加压素等调节体循环压力进而影响血压。

其实早在1923年,研究人员提出单独使用神经外科手术治疗高血压的理论。当时Smithwick和Thompson两位医生就已经开始尝试采用外科方式将胸腰背侧的交感神经干以及从腹腔神经节发出的内脏大神经切除,以此达到控制血压的目的。虽取得一定降压效果,但围术期死亡率高,且常常伴有肠道、膀胱功能异常、体位性低血压及性功能障碍等严重并发症,加之多种降压药物相继问世,该外科手术方法于20世纪末绝迹。后来2009年神经消融导管诞生,拉开微创肾交感神经消融治疗高血压序幕。强生、美敦力、波士顿科学、雅培等行业巨头纷纷布局,全球为RDN技术投入的金额超过50亿美金。

图  手术治疗高血压的历史沿革

(向下滑动,阅读外科方式将胸腰背侧的交感神经干以及从腹腔神经节发出的内脏大神经切除的研究结果)

Smithwick和Thompson两位医生就已经开始尝试采用外科方式将胸腰背侧的交感神经干以及从腹腔神经节发出的内脏大神经切除,以此达到控制血压的目的。他们在2400例病人施行了这一手术,对其中的1266位病人随访了5-14年以观察效果。研究的结果发表在1953年的美国医学会月刊上,结果证明这种方式能很好的控制患者高血压。但此种方法不久后很快被摒弃,原因是这一手术需要从11、12肋间经胸膜后再入腹膜后,在腹膜后切除相关的神经,手术复杂,术后并发症严重,术后的死亡率就有2.5%,这些患者要经历有巨大创伤的手术,有出血等等多种副作用。

二、RDN的1.0时代:美敦力经历十余年探索,虽一波三折,但最新数据已为RDN治疗高血压提供强有力证据

2009年Ardian公司主导了Symplicity HTN-1研究,该研究是一项自身对照研究,共45例患者接受RDN治疗。结果表明,术后1、3、6、9、12个月,治疗组与基线血压相比显著下降。随后在2010年美敦力8亿美金收购Ardian公司,开始RDN的Symplicity研究,同年HTN-2结果发布也显示阳性,进一步评估了RDN的长期有效性和安全性。然而,2014年美敦力公布的HTN-3实验宣布未达实验预期,虽实验组血压下降明显,但实验组和对照组无显著性差异,此后全球RDN研究进入困惑、低迷期。

图  美敦力RDN试验历程

(向下滑动,阅读美敦力HTN-1、HTN-2、HTN-3历次试验具体数据和结果)

2009年,澳大利亚krum等医生在Lancet杂志上首次报道了经皮导管射频消融“肾动脉内壁交感神经”治疗难治性高血压的研究,共45例患者接受RDN治疗。结果显示,术后1、3、6、9、12个月,治疗组与基线血压相比显著下降,可改善部分患者肾功能、心功能、胰岛素抵抗,假性动脉瘤、肾动脉夹层等严重合并症各1例。由于这项研究显示的有效性和安全性,为进一步评估长期效果,Krum 等不久后扩大了试验研究,并增加了随访时间,SYMPLICITY HTN-1研究正式开始。该研究入选了来自澳大利亚、美国和欧洲 19 个研究中心的 153 例难治性高血压患者,随访期为3年,其中88例完成了全程随访。3年随访结果显示,平均收缩压下降32.0 mm/Hg,舒张压下降14.4 mm/Hg,需置入支架的肾动脉狭窄1例、RDN无关死亡3例。2010年,Esler等发布Symplicity HTN-2试验,该试验为非盲随机对照试验。研究纳入106名难治性高血压患者,随机分配到RDN治疗组和单独药物治疗组。主要终点为术后6月诊室收缩压、抗高血压药物的使用和安全事件。结果显示,术后6个月,与对照组相比,试验组诊室平均血压相对下降34/12 mm/Hg。3年随访结果显示,平均收缩压33 mm/Hg,舒张压降低14 mm/Hg,主要并发症急性肾功能衰竭2例,高血压事件需要住院治疗15例,死亡3例。进一步评估了RDN的长期有效性和安全性。2014年,Bhatt等公布了Symplicity HTN-3研究结果,这是第一次设有假手术的随机对照研究,患者被随机分配接受基于第一代Symplicity™消融器械的RDN或假手术(假手术即接受肾动脉造影但不予射频消融),纳入535例样本,主要研究终点是6个月时的血压变化。令人震惊的是,术后6个月,两组间血压下降差异无统计学意义,RDN对难治性高血压的降压效果并不优于药物治疗,无明显相关安全性事件。由于这一阴性结果,后续的Symplicity HTN-4试验未予以获批。

关于HTN-3试验失败的原因,研究人员对试验结果原因进行系统分析。在器械设计和消融方案方面,Symplicity Flex导管贴壁性不佳,且仅消融了肾动脉主干而未消融分支。在试验设计和受试者随访管理方面,有研究对象选择缺陷、临床终点制定失误、未控制手术前后用药变量等问题。

正是基于以上原因分析,美敦力在2015年改进了产品及试验设计,在Spyral平台继续RDN研究。Spyral HTN试验与Symplicity系列研究不同点在于:

(1)采用肾动脉主干加分支的消融方式,采用二代多极射频消融导管;

(2)入选诊室收缩压在150~180mm/Hg,同时舒张压在90 mm/Hg以上、24h动态血压收缩压在140~170mm/Hg、超声或肾动脉造影显示肾动脉狭窄小于50%的患者;

(3)考虑到RDN可能不适合所有高血压患者,该研究也着重于年龄相对较小、舒张压高、基础心率较快等高交感兴奋性的患者;

(4)鉴于降压药物治疗可能会影响RDN疗效,根据有无服用药物将Spyral HTN MED分为SpyralHTN-ON MED研究(标准的降压药物治疗至少6周)和Spyral HTN-OFF MED研究(未服用或已停用),两项研究方案设计类似。

2017年8月,Townsend等公布了Spyral HTN-OFF MED研究。结果显示,术后3月,与假手术组相比,RDN组的24h平均动态收缩压和舒张压分别下降5.0 mm/Hg和4.4 mm/Hg,诊室收缩压和舒张压7.7 mm/Hg和4.9mm/Hg。

2018年5月,Kandzari等公布了Spyral HTN-ON MED研究。结果显示,术后6月,与假手术组相比,RDN组的24h平均动态收缩压和舒张压分别下降7.4 mm/Hg和4.1 mm/Hg,诊室收缩压和舒张压分别下降6.8 mm/Hg和3.5mm/Hg。两项研究均未报道任何RDN相关安全事件,表明RDN可以安全有效地降低高血压患者的血压。

2020年,美敦力公布HTN-OFF MED Pivotal的试验结果,术后3月,与假手术组相比,RDN组的24h平均动态收缩压和诊室收缩压分别下降4mm/Hg和3.1mm/Hg。试验结果还反应出,不仅在白天而且在整个晚上和清晨期间均降低血压(清晨发生不良事件的风险最高),并且某些药物对血压的影响也降低。

图  HTN-OFF MED Pivotal的试验结果

图  HTN-OFF MED Pivotal 显示RDN具有“全天候”降压的效果

GSR(Global SYMPLICITY Registry,GSR)项目追踪记录了RDN在真实世界血压未控制人群中的长期有效性和安全性。由Dr. Mahfoud领导的SYMPLICITY全球注册研究是目前最大的RDN前瞻性、单臂、全球、观察性、研究真实世界的注册研究。GSR目前已有近3000名患者已接受RDN治疗并纳入研究,其中2530名患者已追踪3年以上。 GSR随访结果显示,使用Symplicity RDN系统治疗的患者,导管治疗后3年血压持续降低,证明其长期有效性。

图  GSR试验设计和追踪患者数

图  GSR试验随访结果


三、 RDN已进入2.0时代:RDN治疗高血压的安全性和有效性毋庸置疑,关键在于如何商业化落地

如果说过去十余年全球各大巨头厂商进行了无数的探索,证明了RDN的安全性和有效性,那么接下来RDN将进入巨头们思考如何快速商业化以及如何进行市场教育的2.0时代。

人口老龄化加剧,以及不良生活习惯人群数目增多,高钠低钾膳食、过量饮酒、吸烟、长期精神紧张均会增加高血压患病率。考虑难治性高血压、难以控制的高血压、以及高血压合并肾损的患者均为RDN的适应症人群,预计到2030年,中国的RDN治疗高血压的市场规模将超过百亿元,CAGR超过78%。

在当前阶段,临床医生对产品安全性和有效性的论证需求已经逐渐过渡到对手术效率的追求。从RDN的适应症来看,未来商业化以后面对的人群较广,而这种产品应该具备普惠性。从术式来看,手术难度本身不算很高,目前国内和国外厂商中临床试验的手术时间平均在45分钟~2小时之间。未来随着手术操作和产品更趋成熟,若手术时间能够缩短,甚至可行门诊手术,将极大缩短医生的学习曲线,那么对于临床推广和基层医生教育将会大有裨益。

一个不容忽视的事实是,在集采的背景下,具备开拓海外市场能力的企业也将脱颖而出。对于创新型医疗器械,国际巨头和国内企业已经在同一起跑线上。FDA已经授予四家公司的RDN产品以“突破性设备”的认定,分别是美敦力的SymplicitySpyral、Sonivies的TIVUS、ReCorMedical的Paradise及魅丽纬叶的星辰系统。其中Sonivies和ReCorMedical的产品基于超声。而基于射频的产品,仅有美敦力和魅丽纬叶。能够拿到FDA的“突破性设备”认证,意味着产品的创新性和临床价值相比同类有明显的优势,并且未来在海外开展临床试验也将大幅缩短时间。

三类有源能量器械治疗高血压等慢性病将成为药物治疗的重要补充手段,未来甚至会替代一部分药物治疗需求。那么在技术迭代的洪流中,拥有多种能量技术储备的平台型企业将屹立潮头。


四、国内外主要RDN产品企业

4.1.国际巨头

Medtronic成立于1949年,是全球领先的医疗科技公司,Ardian为RDN技术的创造者,2010年11月Medtronic以8亿美元现金收购了Ardian。几经改进,美敦力目前的螺旋结构4电极射频消融导管Spyral已获得CE认证、NMPA创新医疗器械绿色通道审批,并于2020年获得FDA“突破性设备”认证。

4.2.国内公司

魅丽纬叶成立于2013年,是一家有源能量平台型的医疗器械企业。目前公司核心RDN产品星辰系统获得美国FDA“突破性设备”认定。星辰系统采用独创的网篮状结构,在血管中贴壁性能优异;六电极呈360度螺旋排布,消融4次即可达到手术效果,因此所需手术时间较短。该产品同时也获得了CE认证、NMPA创新医疗器械绿色通道审批。

信迈医疗成立于2012年,专注于研发心血管和呼吸领域创新器械产品。公司的肾神经标测/选择性消融系统目前已获得CE认证、NMPA创新医疗器械绿色通道审批。

安通医疗成立于2011年,公司开发的螺旋结构4电极射频消融导管Iberis®肾动脉去交感神经系统已获得CE认证、NMPA创新医疗器械绿色通道审批。


五、结语

过去十余年间,美敦力在RDN项目上总投入超过20亿美金,而全球各大厂商在RDN项目上的总投入超过50亿美金。柳暗花明之后,RDN重新迎来了国内外各大公司的关注,产业逻辑也从过去“原理行不行”转换到“商业化快不快”的阶段。在这一领域,中国的创新企业和国际巨头站在同一起跑线,未来将共同奔赴微创手术治疗慢性疾病的星辰大海。

 


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